US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
Leveren i den menneskelige krop udfører mange opgaver, såsom at forarbejde mad til energi, fjerne skadelige stoffer fra blodet og reservere jern og vitaminer til fremtidig brug. Det er vigtigt, at leveren nedbryder alkoholmolekyler og fjerner dem fra kroppen. Overdreven alkohol kan skade eller ødelægge levercellerne, hvis personen drikker mere, end leveren kan behandle (30 gram eller mere om dagen).1
Alkoholisk leversygdom (ALD) repræsenterer et bredt spektrum af lidelser, der spænder fra simpel fedtlever til mere alvorlige former for leverskader, herunder alkoholisk hepatitis, skrumpelever, fibrose og overlejret hepatocellulært karcinom. Det er interessant, at mens mere end 90 % af tunge drikkere udvikler fedtlever, er det kun 35 % af denne befolkningsgruppe, der udvikler mere alvorlige former for ALD. Desværre viser symptomerne blandt dem, der udvikler ALD, sig ofte først efter, at der er udviklet en alvorlig, livstruende leversygdom.1
Der findes tre hovedtyper af alkoholrelateret leversygdom: alkoholisk fedtlever, alkoholisk hepatitis og alkoholisk skrumpelever. Den sidste er den mest alvorlige form af leversygdommene. Mange storforbrugere vil med tiden udvikle sig fra fedtleversygdom til alkoholisk hepatitis og alkoholisk skrumpelever til alkoholisk skrumpelever. Nogle storforbrugere kan dog udvikle skrumpelever uden først at have fået alkoholisk hepatitis. Da modtagelighed for alkoholens giftige virkninger kan variere på grund af mange faktorer, herunder alder, køn, genetik og samtidige medicinske tilstande, bør enkeltpersoner drøfte alkoholforbrug med deres læge.2
Komplikationer som følge af alkoholrelaterede leversygdomme opstår normalt efter mange års stort alkoholforbrug, og overforbrug af alkohol er den vigtigste årsag til leversygdomme i de vestlige lande. Selv om steatose (fedtlever) vil udvikle sig hos enhver person, der indtager en stor mængde alkoholholdige drikkevarer over en længere periode, er denne proces forbigående og reversibel2 .
I denne artikel gennemgås kort tegn og symptomer, patofysiologi, diagnose og behandling af dette alvorlige medicinske problem.
Tegnene og symptomerne på ALD varierer afhængigt af leverskadens stadium og sygdommens sværhedsgrad.3
Alkoholisk fedtleversygdom (steatose)
Personer med alkoholisk fedtleversygdom er typisk asymptomatiske. ALD er en af de vigtigste årsager til kronisk leversygdom på verdensplan. Alkoholrelaterede leverdødsfald tegner sig for op til 48 % af skrumpeleverrelaterede dødsfald i USA. Forskningen i ALD er vokset hurtigt, siden det blev rapporteret, at alkohol er et ægte hepatotoksin, der forårsager hepatocellulær skade.3
Alkoholisk fedtleversygdom skyldes aflejring af fedt (hovedsagelig triglycerider, phospholipider og kolesterolestere) i levercellerne, og det er det tidligste stadium af ALD. Der er normalt ingen symptomer. Hvis der opstår symptomer, kan de omfatte træthed, svaghed og ubehag i den øverste højre del af maven. Leverenzymerne kan være forhøjede, men prøver af leverfunktionen er ofte normale. Mange store drikkere har fedtleversygdom. Alkoholisk fedtleversygdom kan være reversibel ved afholdenhed fra alkohol.3
Alkoholisk hepatitis
Alkoholisk hepatitis (AH) er et syndrom, der er karakteriseret ved betændelse i leveren som følge af hepatocellulær skade og er kendetegnet ved fedtdeponering i levercellerne, betændelse og let ardannelse i leveren. AH udvikler sig hos patienter med steatose og er normalt forbundet med progressiv fibrose. Symptomerne kan omfatte tab af appetit, kvalme, opkastninger, mavesmerter, feber og gulsot. Leverenzymerne er typisk forhøjede, og test af leverfunktionen kan være unormale. Op til 35 % af storforbrugere udvikler alkoholisk hepatitis, og af disse har 55 % allerede skrumpelever.3
AH kan være mild eller alvorlig. Mild AH kan vendes med afholdenhed. Alvorlig AH kan opstå pludseligt og føre til alvorlige komplikationer, herunder leversvigt og død.
Alkoholisk skrumpelever
Alkoholisk skrumpelever, den mest avancerede type af alkoholinduceret leverskade, er karakteriseret ved alvorlig ardannelse og forstyrrelse af leverens normale struktur, hvor hårdt arvæv erstatter blødt, sundt væv. Mellem 10 og 20 % af de store drikkere udvikler skrumpelever. Symptomerne på skrumpelever kan svare til symptomerne på svær AH. Patienter, der udvikler skrumpelever, kan rapportere gulsot, svaghed, perifere ødemer, udspilet mave eller symptomer på GI-blødning såsom hæmatemesis eller melena. Cirrose er den mest avancerede form for alkoholrelateret leversygdom og er ikke reversibel ved afholdenhed. Afholdenhed kan dog forbedre symptomerne på leversygdom og forhindre yderligere skader.3
PATHOPHYSIOLOGI
Ethanolmetabolisme-associeret oxidativt stress, glutathionudtømning, unormal methioninmetabolisme, underernæring og ethanolmedieret induktion af endotoxiner fra tarmen spiller en vigtig rolle i patogenesen for ALD. Alkoholindtagelse har også vist sig at øge tilførslen af lipider til leveren fra tyndtarmen, hvilket øger mobiliseringen af fedtsyrer fra fedtvævet og leverens optag af fedtsyrer. Dette vil efterfølgende gøre hepatocytterne mere modtagelige og følsomme over for skader. I hepatocytter metaboliseres ethanol primært til acetaldehyd (et carcinogen med mutagene egenskaber) af alkoholdehydrogenase i cytosolen, cytochrom P450 i mikrosomer og katalase i peroxisomer.4
Acetaldehyd metaboliseres hurtigt til acetat af aldehyddehydrogenase i mitokondrierne. Mens acetaldehyd er meget giftigt for hepatocytter, har acetat ingen direkte hepatotoksicitet, men det menes at regulere det inflammatoriske respons hos patienter med AH via opregulering af proinflammatoriske cytokiner i makrofager.4
Det er rapporteret, at fænomenet autofagi (en normal fysiologisk proces i kroppen, der beskæftiger sig med destruktion af celler i kroppen) har en vigtig rolle i at fjerne lipiddråber i hepatocytter. Langvarigt alkoholforbrug hæmmer autofagi, mens kortvarig alkoholpåvirkning aktiverer autofagi ved at generere reaktive iltarter i de tidlige stadier af alkoholleverskader. De hæmmende og stimulerende virkninger af ethanol på autofagi kræver yderligere undersøgelser.4
Hepatocytapoptose er et vigtigt patologisk træk ved ALD hos mennesker. Apoptose skyldes flere mekanismer, herunder ethanolmedieret hepatotoksicitet, induktion af oxidativ stress og hæmning af overlevelsesgener (c-Met).4
DIAGNOSE
Fysiske undersøgelsesresultater hos patienter med ALD varierer fra en normal fysisk undersøgelse til tegn på cirrose med leverdekompensation. Patienter med steatose kan have en normal undersøgelse eller hepatomegali. Patienter med cirrose kan have spider angioødem, perifert ødem eller hepatisk encephalopati.5
Der findes ingen moderne diagnostiske værktøjer til at vurdere individuel modtagelighed for udvikling af ALD, og patogenesen af ALD hos mennesker er ufuldstændigt forstået. Som følge heraf er det ikke lykkedes at udvikle nye lægemidler mod ALD siden begyndelsen af 1970’erne, hvor brugen af kortikosteroider blev foreslået til behandling af svær AH. Den dårlige forståelse af ALD skyldes manglen på eksperimentelle modeller af avanceret ALD og vanskeligheder med at gennemføre kliniske forsøg hos patienter med aktiv afhængighed.3 Som følge heraf er der et presserende behov for at udvikle nye patofysiologisk orienterede terapier.
Laboratorieundersøgelser
Der er flere karakteristiske laboratorieafvigelser hos patienter med ALD, men ingen af dem er diagnostiske. Det klassiske fund er moderat forhøjede transaminaser med et forhold mellem aspartataminotransferase og alaninaminotransferase >1 og ofte >2. Ofte er gamma-glutamyltranspeptidase forhøjet hos patienter med ALD. Andre laboratorieundersøgelser omfatter serumalbuminniveau, koagulationsundersøgelser, hepatitis B-overfladeantigen, antistoffer mod hepatitis C-virus og leverbiopsi.6
BEHANDLING
Trods de store økonomiske og sundhedsmæssige konsekvenser af ALD er der kun gjort få fremskridt med hensyn til behandlingen af patienter med denne alvorlige kliniske tilstand. Patienter med ALD behandles oftest med metoder til at fjerne alkoholindtagelse; fortsat alkoholindtagelse er den vigtigste enkeltstående risikofaktor for progression af sygdommen. Det er normalt nødvendigt at henvise til rehabiliteringsprogrammer i kombination med støtte fra familien. Nogle patienter har også brug for specifik farmakologisk behandling.1,2
Disulfiram, en irreversibel inhibitor af alkoholdehydrogenase, ordineres ofte til behandling af alkoholisme, men det anbefales ikke til patienter med fremskreden ALD på grund af potentiel alvorlig hepatotoksicitet. Antikravingsmidler (f.eks. acamprosat) er effektive til at forebygge tilbagefald, men nogle af dem er hepatotoksiske.3
Midlet Baclofen har for nylig vist sig at være effektivt til at opretholde afholdenhed og er sikkert selv for cirrhotiske patienter. Lægemidlet naltrexon (en opioidantagonist) har vist sig at reducere tilbagefald med beskeden effekt.3,7
Der findes ingen godkendte antifibrotiske lægemidler til at forhindre sygdomsprogression hos patienter med moderat ALD. Omfanget af leverfibrose kan vurderes ved leverbiopsianalyse eller måling af serummarkører.3
Patienter med svær ALD kan indlægges på en intensivafdeling. Luftvejene bør beskyttes hos patienter med akut alkoholisk forgiftning, og brugen af benzodiazepiner er kontraindiceret hos disse patienter. På grund af den potentielle risiko for encefalopati hos disse patienter er det ofte nødvendigt at anvende B-kompleks vitaminer. Patienter med AH er prædisponerede for at udvikle alvorlige infektioner, og tidlig brug af empiriske antibiotika tilrådes.3,8
Brug af steroider ved AH er kontroversielt baseret på individuelle og metaanalyser af undersøgelser. Ikke desto mindre anbefaler The American Association for the Study of Liver Diseases praksisretningslinjer brugen af steroider til patienter med svær AH som følge af hepatisk encephalopati. Under behandlingen skal patienterne overvåges for tegn på infektion som følge af kortikosteroidbehandling. Infektion kan forekomme hos næsten 25 % af patienterne under behandlingen og er forbundet med en dårlig prognose. Alvorlig akut AH er forbundet med en betydelig lymfocytkortikosteroid-insensitivitet, som kan overvindes ved indgivelse af theofyllin. Dette lægemiddel forbedrer effektiviteten af kortikosteroider ved behandling af AH.8
I patienter, der ikke kan anvende steroider, gives pentoxifyllin. Dette lægemiddel er en fosfodiesterasehæmmer, der blokerer transkriptionen af TNF-alfa for at sænke serumniveauerne af genproduktet, og det har vist sig at reducere mortaliteten hos patienter med svær AH som følge af hepatorenalt syndrom. Pentoxifyllin var dog ikke effektivt som redningsbehandling til patienter, der ikke reagerede på behandling med kortikosteroider.8
Næringsbehandling er også vigtig. Alkoholiske patienter oplever ofte proteinkalorieunderernæring, hvilket kan forårsage bakterielle infektioner. Ernæringsstøtte i AH forbedrer leverfunktionen og kan øge overlevelsestiden baseret på kortvarige opfølgningsundersøgelser. Androgenkortikosteroider er blevet anvendt i forsøg på at forbedre ernæringstilstanden hos patienter med AH.9
S-Adenosylmethionin (SAMe) er en methyldonor, som har vist sig at beskytte leverskader via flere mekanismer, såsom antioxidantfunktioner, mitokondriefunktion og nedregulering af TNF-alfa. Mens en tidlig undersøgelse viste, at SAMe som et supplerende middel kan reducere dødeligheden og behovet for levertransplantation ved ALD betydeligt, mener nogle andre forskere, at der er behov for flere undersøgelser for at fastslå dets farmakologiske virkninger3,9 .
Da ALD er forbundet med øgede niveauer af oxidativt stress, er en række antioxidanter (såsom E-vitamin og silymarin) blevet anvendt til at forbedre overlevelsestiden for patienter med ALD, men der blev ikke observeret nogen potentiel fordel sammenlignet med kontroller.3
Levertransplantation er blevet anvendt til patienter med dekompenseret ALD som den sidste udvej. Resultaterne er lige så gode eller bedre end dem, der opnås ved endestadiet af leversygdom af andre årsager. Som følge heraf har flere levertransplantationscentre foreslået, at dette skal være en redningsmulighed for patienter med svær ALD, som ikke reagerer på medicinsk behandling og sandsynligvis ikke vil overleve.9