Přehled
Lipidy snižující látky se používají k léčbě hypercholesterolemie a dyslipidemií. Tyto látky patří mezi nejčastěji užívané léky ve Spojených státech. Obvykle se používají dlouhodobě a často v kombinaci. Hlavní účinky léků snižujících hladinu lipidů spočívají ve snížení sérových hladin lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) cholesterolu, o nichž se předpokládá, že predisponují ke vzniku aterosklerózy a jejích komplikací, akutního infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a periferního cévního onemocnění. Některé z těchto látek rovněž snižují hladinu triglyceridů a jiné mohou zvyšovat hladinu cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL), o nichž se předpokládá, že chrání před aterosklerózou. Léky na dyslipidémii lze rozdělit do pěti kategorií: fibráty, pryskyřice žlučových kyselin, inhibitory hydroxymethylglutaryl koenzymu A (HMG-CoA) reduktázy (známé pod souhrnným názvem statiny), inhibitory proprotein konvertázy subtilizin/kexin typu 9 (PCSK9) a různé látky.
Pryskyřice nebo sekvestranty žlučových kyselin jsou nejstarší a nejbezpečnější látky snižující hladinu lipidů, jsou však méně účinné než ostatní třídy, které jsou nyní k dispozici, a nejsou vždy dobře snášeny. Sekvestranty žlučových kyselin jsou vysoce kladně nabité a vážou se na záporně nabité žlučové kyseliny ve střevě, čímž inhibují jejich lipidy rozpouštějící aktivitu a snižují tak absorpci cholesterolu. Inhibují také zpětné vstřebávání žlučových kyselin (jejichž absorpce je obvykle 95 %) a způsobují tak zmenšení poolu žlučových kyselin, což vede ke zvýšené syntéze žlučových kyselin, která konkuruje syntéze cholesterolu v játrech; to může také přispívat ke snížení hladiny cholesterolu. Ve Spojených státech jsou k dispozici tři sekvestranty žlučových kyselin: cholestyramin (Questran: 1973), kolestipol (Colestid: 1977) a kolesevelam (Welchol: 2000). Tyto látky se rovněž používají k terapii pruritu pro jejich aktivitu při snižování „pruritogenů“, které se hromadí při cholestatických formách jaterních onemocnění. Pryskyřice žlučových kyselin se nevstřebávají a nebyly spojeny s případy klinicky zjevného poškození jater. Přesto bylo zjištěno, že některé pryskyřice žlučových kyselin způsobují mírné zvýšení sérových aminotransferáz, obvykle během prvních měsíců od zahájení léčby a bez příznaků nebo zvýšení sérového bilirubinu nebo alkalické fosfatázy. Tato zvýšení sérových enzymů byla popsána nejčastěji po léčbě cholestyraminem.
Fibráty jsou deriváty kyseliny fibrové a používají se ke snížení plazmatických lipidů a zejména hladiny triglyceridů. Předpokládá se, že mechanismus jejich účinku je prostřednictvím aktivace jaterních receptorů aktivovaných peroxizomovými proliferátory (PPAR), které regulují transkripci genů enzymů podílejících se na syntéze a sekreci lipidů. Ve Spojených státech byly dostupné a používané tři fibráty: gemfibrozil (Lopid: 1981), fenofibrát (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde: 1993) a klofibrát (Abitrát, Atromid-S: stažen 2002). Všechny tři byly spojeny s mírným až středním zvýšením sérových aminotransferáz během léčby, které je obvykle přechodné, asymptomatické a může odeznít i při jejím pokračování. Klofibrát byl stažen z užívání pro své nežádoucí účinky a nedostatečný dlouhodobý účinek na snížení kardiovaskulární mortality. Gemfibrozil a fenofibrát se nadále široce používají. Fenofibrát byl nejpřesvědčivěji spojován s případy klinicky zjevného poškození jater, které může být závažné a dlouhodobé a vést k chronickému onemocnění jater a cirhóze.
Inhibitory hydroxymethylglutaryl koenzymu A (HMG-CoA) reduktázy (statiny) jsou nejúčinnější, nejlépe tolerované a nejrozšířenější látky snižující hladinu cholesterolu a představují jedny z nejčastěji předepisovaných léků ve Spojených státech. HMG-CoA reduktáza je rychlostně limitujícím krokem při syntéze cholesterolu v játrech a inhibice její aktivity způsobuje významné snížení hladiny celkového a LDL cholesterolu. Statiny mají také menší vliv na hladiny triglyceridů nebo HDL. Ve Spojených státech je k dispozici sedm statinů: lovastatin (Mevacor: 1987), pravastatin (Pravachol: 1991), simvastatin (Zocor: 1991), fluvastatin (Lescol: 1993), atorvastatin (Lipitor: 1996), rosuvastatin (Crestor: 2003) a pitavastatin (Levalo: 2009). Všechny statiny byly během léčby spojeny s mírným až středním zvýšením sérových aminotransferáz, které je obvykle přechodné, asymptomatické a může odeznít i při pokračování léčby. Všechny byly také spojeny se vzácnými případy klinicky zjevného akutního poškození jater.
Inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) jsou novou skupinou látek pro léčbu hypercholesterolemie, které byly poprvé představeny v roce 2015. PCSK9 je cirkulující serinová proteáza, která snižuje aktivitu LDL cholesterolového receptoru v játrech. Blokování tohoto receptoru cirkulujícím PCSK9 způsobuje snížení vychytávání LDL cholesterolových částic, což vede ke zvýšení LDL cholesterolu v krvi. Inhibice aktivity tohoto proteinu by proto měla způsobit snížení celkového a LDL cholesterolu. Ve Spojených státech byly vyvinuty a v roce 2015 schváleny k použití dvě lidské monoklonální protilátky proti PCSK9: alirokumab (Praluent) a evolokumab (Repatha). Bylo prokázáno, že léčba těmito monoklonálními protilátkami snižuje hladinu LDL cholesterolu o 50 % nebo více u pacientů s familiární hypercholesterolemií (homozygotů a heterozygotů) a také u pacientů, kteří jsou rezistentní nebo netolerují standardní léky na snížení hladiny lipidů, jako jsou statiny. Monoklonální protilátky anti-PCSK9 se obvykle podávají subkutánně každé 2 nebo 4 týdny. Zpočátku bylo jejich použití omezeno na pacienty s těžkou hypercholesterolemií, kterou nebylo možné uspokojivě kontrolovat statiny. Nedávno se však ukázalo, že snižují četnost kardiovaskulárních příhod, a jejich použití se v budoucnu pravděpodobně rozšíří. Ani jedna z monoklonálních anti-PCSK9 látek nebyla spojena s epizodami klinicky zjevného poškození jater.
Mezi různé léky používané při hypercholesterolemii nebo dyslipidemii patří niacin, omega-3 mastné kyseliny, ezetimib, mipomersen a lomitapid. Niacin je ve vodě rozpustný vitamin skupiny B (vitamin B3, kyselina nikotinová), ale při použití k léčbě dyslipidemie se podává v dávkách daleko přesahujících minimální požadavky jako vitamin. Niacin působí tak, že snižuje syntézu trigylceridů prostřednictvím inhibice syntézy a esterifikace volných mastných kyselin. Niacin příznivě ovlivňuje všechny aspekty dyslipidemie a je nejúčinnějším dostupným prostředkem pro zvýšení hladiny HLD cholesterolu. Niacin je dostupný ve více generických formách a v kombinaci s různými statiny (lovastatin: Advicor a simvastatin: Simcor). Vysoké dávky niacinu jsou spojeny s vysokou mírou akutního poškození jater, zejména pokud jsou užívány ve formě s pomalým uvolňováním.
Omega-3 mastné kyseliny jsou esenciální polynenasycené mastné kyseliny, které mají několik funkcí v normálním metabolismu a zdraví. Běžně se označují jako „rybí olej“ a mnoho přípravků s omega-3 mastnými kyselinami je k dispozici volně prodejných jako doplňky stravy na podporu celkového zdraví. Vysoké dávky omega-3 mastných kyselin mohou snižovat hladinu triglyceridů v séru a několik přípravků bylo vyvinuto jako léky na předpis pro terapii těžké hypertriglyceridémie, včetně etylesterů omega-3 kyselin (Lovaza 2004), ikosapent ethylu (Vascepa, 2012) a omega-3 karboxylových kyselin (Epanova, 2014). Tyto látky byly příležitostně spojeny s přechodným a mírným zvýšením sérových enzymů během léčby, ale nebyly spojeny s případy klinicky zjevného poškození jater.
Ezetimib (Zetia: 1999) je látka snižující hladinu lipidů, která působí inhibicí absorpce cholesterolu prostřednictvím vazby na střevní protein známý jako Neiman Pick C1 like protein 1, hlavní transportní protein cholesterolu ve střevě. Po inhibici absorpce cholesterolu obvykle následuje zvýšení jaterní syntézy cholesterolu, které lze blokovat inhibitory HMG-CoA reduktázy. Z těchto důvodů se ezetimib obvykle používá ve spojení se statiny a často se používá ve fixních kombinacích (Vytorin). Ezetimib je spojen s nízkým výskytem mírného až středního zvýšení sérových aminotransferáz během léčby a vzácnými případy klinicky zjevného akutního poškození jater.
V roce 2013 byly k dispozici dva nové přípravky pro terapii homozygotní familiární hypercholesterolemie, vzácné, ale závažné vrozené chyby metabolismu, která se vyznačuje vysokou hladinou cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě a dětským nástupem komplikací aterosklerózy. Mipomersen (Kynamro) je antisense oligonukleotid, který se váže na mRNA kódující apolipoprotein B. Lomitapid (Juxtapid) je inhibitor mikrosomálního triglyceridového transportního proteinu, který blokuje produkci lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B v játrech a střevě. Obě látky mohou u pacientů s familiární hypercholesterolemií snížit hladinu cholesterolu v séru o 25 až 30 %; obě jsou však hepatotoxické a jejich použití je omezeno. Jak mipomersen, tak lomitapid mohou způsobit zvýšení sérových aminotransferáz a jaterní steatózu, a mohou tak vyvolat nebo zhoršit nealkoholické ztučnění jater.
Následující léky na dyslipidémii a hypercholesterolemii jsou v LiverToxu probrány jednotlivě:
-
Monoklonální protilátky, Anti-PCSK9
-
Různé
-
Mipomersen
-
.