Abstract
Cet article présente l’expérience d’une seule institution concernant les caractéristiques clinicopathologiques et les stratégies de traitement utilisées dans le cancer à cellules claires de l’utérus (UCC), un sous-type histologique rare et agressif de cancer de l’utérus avec un mauvais pronostic, et discute des paramètres associés à la survie sans progression (PFS) et à la survie globale (OS). Une étude rétrospective des dossiers a été réalisée sur toutes les patientes () diagnostiquées avec un CCU et traitées entre 1994 et 2009 dans un seul établissement universitaire. Des données sur les caractéristiques démographiques, le stade FIGO, les régimes de traitement et les récidives ont été recueillies. Les patients atteints de CCU au stade précoce avaient une excellente survie, indépendamment du traitement adjuvant. Les patients de stade avancé avaient une survie plus faible. La curiethérapie de l’apex vaginal était associée à une augmentation de la SG () mais pas de la SSP (). L’utilisation d’une chimiothérapie à base de platine en association avec la curiethérapie de l’apex vaginal n’a pas amélioré significativement la survie. Des thérapies innovantes doivent encore être identifiées pour ce cancer utérin peu fréquent.
1. Introduction
Le cancer de l’endomètre est le cancer gynécologique le plus fréquent aux États-Unis, avec 43 470 nouveaux cas et 7 950 décès estimés en 2010 . L’incidence du cancer de l’endomètre est supérieure à celle de toutes les autres tumeurs malignes de l’appareil génital féminin combinées . Le carcinome à cellules claires du corps utérin (CCU), un sous-type rare représentant 1 à 6 % des cancers de l’utérus, se caractérise histologiquement par la disparition du cytoplasme des cellules tumorales. Les patientes atteintes d’un CCU sont plus susceptibles de présenter une maladie à un stade plus avancé que celles présentant une histologie endométrioïde, et l’histologie à cellules claires a été considérée comme un facteur de mauvais pronostic. Une stadification chirurgicale complète est recommandée chez les femmes atteintes d’un CCU, étant donné le taux d’erreur élevé de la stadification clinique. Un traitement agressif et multimodal (comprenant la chirurgie, la chimiothérapie et/ou la radiothérapie) est généralement recommandé par rapport aux cancers de l’endomètre de type I. En raison de la rareté du CCU, il n’existe pas d’études prospectives évaluant ces traitements uniquement chez les femmes atteintes de CCU .
Par rapport aux carcinomes endométrioïdes et séreux, on sait peu de choses sur les voies moléculaires et le profil immunophénotypique impliqués dans le CCU. Des études ont confirmé que le CCU est génétiquement distinct du cancer endométrioïde . Les tumeurs à cellules claires présentent des profils d’expression génétique similaires, quel que soit l’organe d’origine. Les tumeurs endométriales de type II ont tendance à présenter des mutations p53, par rapport aux cancers de type I .
Le but de cet article était de présenter les caractéristiques clinicopathologiques et les stratégies de traitement utilisées dans le CCU et de déterminer quels paramètres sont associés à la survie sans progression (PFS) et à la survie globale (OS).
2. matériels et méthodes
Un examen rétrospectif des dossiers a été effectué sur tous les patients avec le diagnostic de CCU de 1994 à 2009 qui ont été traités à l’hôpital Yale-New Haven (YNHH). Une recherche dans le registre des tumeurs de YNHH sous les termes de recherche « cancer de l’endomètre » et « cellules claires » a permis d’identifier 80 patients atteints de CCU.
Les dossiers médicaux, y compris les notes d’admission et de sortie, ainsi que les rapports de pathologie chirurgicale et les dossiers de traitement (chimiothérapie et radiothérapie) ont été examinés, et les données épidémiologiques (âge au moment du diagnostic, ethnicité, gravité et parité), les données cliniques (antécédents médicaux, antécédents menstruels, antécédents de tabagisme, utilisation d’hormones ou de tamoxifène, antécédents personnels ou familiaux d’autres affections malignes, indice de masse corporelle (IMC)), et les données pathologiques et histologiques (stade, atteinte de l’espace lymphovasculaire, lavages pelviens positifs, présence de polypes, métastases ganglionnaires, profondeur de l’invasion myométriale) ainsi que les données de survie (survie sans maladie et survie globale) ont été extraites. Tous les spécimens de pathologie et de cytologie avaient été préalablement examinés par des pathologistes gynécologiques à YNHH. Soixante-seize patientes ont été classées selon le système de classification opératoire du cancer de l’endomètre de la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique (FIGO) de 1988. Les 4 autres patientes n’ont reçu qu’un traitement palliatif.
Les données de suivi à long terme ont été censurées à la date du dernier suivi. La PFS a été calculée à partir de la date du diagnostic jusqu’à la date de la récidive, du décès ou du dernier suivi. La SG a été calculée à partir de la date du diagnostic jusqu’à la date du décès ou du dernier suivi. Des modèles multivariables à risques proportionnels de Cox et le test de Kaplan-Meier ont été utilisés pour l’analyse de survie. A a été considéré comme statistiquement significatif. Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide de SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Cette recherche a été approuvée par le comité d’investigation humaine de l’école de médecine de l’université de Yale (HIC#0804003674).
3. Résultats
Un total de 80 patients atteints de CCU a été identifié. Leur âge moyen au moment du diagnostic était de 67 ans (de 43 à 91 ans) (tableau 1). La plupart des patients étaient de race blanche (86,3 %, ). Les comorbidités médicales au moment du diagnostic comprenaient l’hypertension (57,5 %), le diabète (27,5 %) et la coronaropathie (17,5 %). La parité était connue pour 67 patientes (83,8 %), et parmi ces patientes, 95,5 % étaient pares. Dix-huit patients (22,5 %) avaient des antécédents d’autres tumeurs malignes. Sept patientes (8,8 %) avaient déjà reçu un diagnostic de cancer du sein et 5 patientes (6,3 %) un diagnostic de cancer du côlon. Des antécédents familiaux de tumeur maligne chez un parent du premier degré ont été trouvés chez 34 patients (42,5 %), le cancer du côlon étant le diagnostic le plus fréquent (12,5 %, ). Les autres tumeurs malignes dans les antécédents familiaux comprenaient le sein (10 %, ), l’utérus (7,5 %, ), l’ovaire, la prostate, le poumon, l’estomac et la tumeur cérébrale.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Douze des 80 patients (15%) avaient utilisé un traitement hormonal substitutif pendant une durée quelconque. Onze patientes (13,8 %) avaient des antécédents de contraception orale et 5 (6,3 %) avaient utilisé du tamoxifène. La majorité des patientes (62,5 %) avaient un IMC qui les classait en surpoids ou en obésité. Vingt-cinq patientes (31,3 %) ont déclaré être des fumeuses passées ou actuelles.
Quarante des 80 patientes (50 %) avaient une maladie de stade I, 13 (16,3 %) une maladie de stade II, 12 (15 %) une maladie de stade III et 15 (18,8 %) une maladie de stade IV (tableau 2). La majorité des patientes (72,5 %, ) présentaient une histologie à cellules claires associée à une histologie séreuse et/ou endométrioïde. Toutes les patientes présentant une composante endométrioïde avaient une maladie de grade FIGO 2 ou 3.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aFédération internationale de gynécologie et d’obstétrique. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dix-neuf patients (23,8%) avaient des lavages péritonéaux positifs (tableau 2). Dix-huit patients (22,5 %) avaient des métastases documentées au moment du diagnostic. Vingt-cinq patientes (31,3 %) avaient une composante à cellules claires focale (<10 %) dans l’endomètre. Vingt-deux étaient des tumeurs à cellules claires pures, et 33 étaient d’histologie mixte (tableau 2). Trente-trois patientes (41,3 %) présentaient une invasion de l’espace lymphovasculaire. Quarante-cinq patientes (56,3 %) présentaient une atteinte du segment utérin inférieur, 25 patientes (31,3 %) une atteinte endocervicale et 10 patientes (12,5 %) une atteinte omentale. Treize patientes (16,3 %) avaient des ganglions lymphatiques positifs.
La radiothérapie faisait partie du traitement adjuvant pour 63 patientes (78,8 %) (tableau 3). Toutes ces patientes sauf une ont reçu une curiethérapie vaginale (source de 192Ir à distance après chargement à une dose totale de 21 Gy en 3 fractions ou 14 Gy en 2 fractions à 0,5 cm de la muqueuse vaginale). Une patiente a été traitée uniquement par radiothérapie externe (EBRT). Cinq patientes ont reçu une EBRT en même temps qu’une curiethérapie vaginale. Une patiente a reçu une curiethérapie vaginale et une radiothérapie de l’abdomen entier avec un boost pelvien. Deux patientes ont été traitées par radiothérapie uniquement au moment de la récidive. Cinquante-trois patients (66,3 %) ont reçu une chimiothérapie (tableau 3). Parmi eux, 84,9 % () ont été traités par un régime à base de platine, dont 35 (66 %) ont reçu du carboplatine () et du paclitaxel (175 mg/m2) par voie intraveineuse chaque semaine pendant 6 cycles. Les autres régimes utilisés étaient l’adriamycine/cyclophosphamide/cisplatine (CAP), le topotécan et le paclitaxel hebdomadaire. Quarante et un des 53 patients ayant reçu une chimiothérapie ont également bénéficié d’une curiethérapie vaginale.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aVB : curiethérapie vaginale ; bEBRT : radiothérapie externe ; cWART : radiothérapie abdominale totale. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Le suivi médian pour la SSP et la SG était de 38 mois (intervalle : 0 à 175) et 54 mois (intervalle : 0 à 250), respectivement. Chez les patients atteints de la maladie de stade I, le suivi médian pour la SSP était de 65,5 mois (plage : 0 à 160) et pour la SG, de 69,5 mois (plage : 5 à 250). Chez les patients atteints d’une maladie de stade II, le suivi médian de la SSP était de 30 mois (intervalle : 0 à 142) et celui de la SG de 44 mois (intervalle : 10 à 142). Chez les patients atteints d’un cancer de stade III, le suivi médian de la SSP était de 15 mois (intervalle : 1 à 95) et celui de la SG de 20,5 mois (intervalle : 1 à 95). Les patients atteints d’un cancer de stade IV ont eu un suivi médian pour la SSP de 10 mois (de 0 à 175) et un suivi médian pour la SG de 27 mois (de 0 à 175). À la fin de cette étude, 48 patients (60 %) étaient en vie (5 avec la maladie) et 32 patients (40 %) étaient décédés (tableau 4). Au total, 17 patients (21,3 %) ont récidivé, 4 étant encore en vie et 13 ayant succombé à leur maladie. La PFS n’était pas significativement différente entre les patients atteints de la maladie à un stade précoce (stades I&II) et ceux atteints de la maladie à un stade avancé (stades III&IV) (Figure 1(a) ; ). Cependant, la SG était significative entre ces deux groupes, la maladie au stade précoce ayant une SG médiane de 135 mois (IC 95 % : 84-250) par rapport à celle des patients au stade avancé de 65 mois (figure 1(b) ; ).
|
|||||||||||||||||||||||||||
(a) survie sans progression de la maladie dans le cancer de l’endomètre à cellules claires
(b) survie globale dans le cancer de l’endomètre à cellules claires
(a) survie sans progression de la maladie dans le cancer de l’endomètre à cellules claires
(b) survie globale dans le cancer de l’endomètre à cellules claires
.free survival in clear cell endometrial cancer
(b) overall survival in clear cell endometrial cancer
(a) Courbe de survie de Kaplan-Meier montrant la survie sans progression de la maladie au stade précoce par rapport au stade avancé dans le cancer de l’endomètre à cellules claires, (b) Courbe de survie de Kaplan-Meier montrant la survie globale au stade précoce par rapport à la maladie au stade avancé dans le cancer de l’endomètre à cellules claires.
L’histologie d’une patiente (cellules claires pures, cellules claires plus séreuses, ou cellules claires plus endométrioïdes) n’avait pas de relation significative avec la SSP ou la SG. Chez les patientes présentant une histologie à cellules claires pures (), la SSP médiane était de 30 mois (intervalle : 0 à 134) et la SG médiane de 43,5 mois (intervalle : 1 à 134), tandis que les patientes présentant une composante séreuse () avaient une SSP médiane de 32 mois (intervalle : 0 à 175) et une SG de 47 mois (intervalle : 0 à 250). Les patientes présentant une histologie mixte endométrioïde et à cellules claires () ont eu la meilleure survie, avec une PFS médiane de 61,5 mois (de 0 à 160) et une OS de 65,5 mois (de 5 à 237), bien que cela n’ait pas atteint une signification statistique lorsqu’on les a comparées aux autres sous-types histologiques (). L’invasion de l’espace lymphovasculaire n’a pas non plus été corrélée cliniquement avec la survie.
Des notes opératoires étaient disponibles pour 72 patients. Parmi ces patients, tous sauf 4 ont été débullés jusqu’à l’absence de maladie résiduelle () ou une maladie résiduelle de moins de 1 cm (). Tous les patients présentant une maladie résiduelle étaient au stade IV. Leurs survies sans progression et globale allaient de 1 à 70 mois. Si l’on considère tous les patients, la présence d’une maladie résiduelle a eu un impact significatif sur la SG () mais pas sur la SSP (). La survie globale médiane des patients présentant une maladie résiduelle, même si elle a été réduite de manière optimale à moins de 1 cm, était de 17,5 mois, contre 135 mois pour les patients sans maladie résiduelle.
Il existe une relation significative entre l’âge au moment du diagnostic et la survie globale ( ; hazard ratio 1,07 ; 95% CI 1,03-1,12), indépendamment du stade FIGO. L’augmentation de l’âge a contribué à une survie globale plus courte. Cependant, il n’y avait pas de relation significative entre l’âge au diagnostic et la PFS ( ; 95% CI 0,98-1,09).
Dans l’analyse univariée, la curiethérapie vaginale, qu’elle soit seule ou en association avec une autre radiothérapie, a eu un impact sur la SG (survie médiane avec radiation : 140 mois versus sans radiation : 50 mois ; ), mais pas sur la SSP (). Cette association n’a pas été relevée après avoir été testée dans un modèle de régression multiple. La chimiothérapie adjuvante n’a pas eu d’impact significatif sur la SG () ou la SSP (). Lorsque les patients traités par curiethérapie vaginale plus carboplatine et paclitaxel () ont été comparés aux patients qui n’ont pas été traités avec ce régime, aucune différence significative n’a été observée dans la SG ou la SSP ( et , respectivement).
4. Discussion
Compte tenu de la rareté du diagnostic du CCU, des données significatives manquent sous la forme d’essais prospectifs randomisés et contrôlés. Historiquement, Abeler et Kjorstad ont publié une revue des dossiers de 97 patients atteints de CCU. Bien que les patients aient été traités selon des protocoles différents, ils ont constaté un taux de survie à 5 ans de 42,3 % et un taux de survie à 10 ans de 30,9 %. Aucun patient de stade III ou IV n’a survécu à 5 ans. L’âge n’était pas corrélé à la survie, ce qui implique que l’histologie du CCU était le facteur pronostique le plus important. Récemment, de meilleurs taux de survie de 79% à 5 ans pour la maladie précoce et de 21% pour la maladie avancée ont été rapportés.
Cinquante pour cent de nos patients présentaient une maladie de stade I, ce qui est plus élevé que d’habitude car la plupart des patients présentent une maladie métastatique. Cette différence peut être due au fait que la majorité de nos patientes avaient une histologie mixte (cellules claires plus séreuses et/ou endométrioïdes) et non un carcinome à cellules claires pur. Nos résultats étaient cohérents avec une publication précédente rapportant que l’IVL n’avait aucun effet sur la survie dans le cancer de l’endomètre.
À notre connaissance, il n’existe aucune étude publiée sur l’impact de la maladie résiduelle sur la survie dans le CCU. Des études antérieures ont démontré un bénéfice de survie significatif avec une cytoréduction optimale lors de la chirurgie primaire dans le carcinome séreux utérin. Lorsque l’on tente d’examiner le rôle de la réduction optimale de la tumeur dans la survie des patientes atteintes d’un CCU, seules 4 patientes (5 %) de notre étude actuelle présentaient une maladie résiduelle de plus d’un centimètre. Bien qu’aucune conclusion ne puisse être tirée concernant l’histologie à cellules claires en raison du petit nombre de patients de stade avancé dans cette étude, la maladie résiduelle peut être un facteur important à prendre en compte dans les recherches futures sur la survie des patients atteints de CCU.
Alors que la stadification chirurgicale (hystérectomie totale, salpingo-ovariectomie bilatérale, lymphadénectomie pelvienne et para-aortique, omentectomie, évaluation de la cavité péritonéale avec lavage, frottis et biopsies des zones d’aspect suspect) et la cytoréduction optimale constituent la norme de soins chez les patients atteints de CCU, la gestion postopératoire optimale est loin d’être définie. Les stratégies de traitement varient selon les stades. Étant donné le petit nombre de femmes atteintes de CCU, les facteurs associés à une meilleure survie sont difficiles à discerner. La Society of Gynecologic Oncology a signalé que, bien que la radiothérapie adjuvante soit couramment proposée aux patientes atteintes d’un CCU à tous les stades, aucune étude n’a démontré d’amélioration de la survie globale, principalement en raison du manque de puissance. Les études portant exclusivement sur le CCU sont limitées. La radiothérapie peut être justifiée dans la mesure où elle peut permettre un meilleur contrôle local. La présente étude émet l’hypothèse qu’il pourrait y avoir un impact sur la SG lorsque les patientes reçoivent une curiethérapie de l’apex vaginal. Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires pour confirmer cette observation.
Aucune étude n’a été réalisée concernant la chimiothérapie adjuvante dans une population exclusivement UCC . Plusieurs études ont examiné le rôle de la chimiothérapie postopératoire dans le cancer de l’endomètre. L’essai 139 du Gynecologic Oncology Group (GOG) a évalué prospectivement la plus grande population de patientes atteintes d’un CCU pur () pour déterminer la réponse à la chimiothérapie, bien que les patientes atteintes d’un CCU ne représentaient que 3,7 % de la population totale de l’étude . L’histologie à cellules claires était un prédicteur négatif de la SSP et de la SG par rapport aux autres sous-types histologiques. Le carboplatine et le paclitaxel ont une certaine efficacité chez les femmes atteintes de CCU, avec une toxicité acceptable. Bien que d’autres régimes chimiothérapeutiques aient été examinés, leur efficacité dans le sous-groupe de patients atteints de CCU n’a pas encore été établie. Une étude de cohorte prospective portant sur 22 patientes atteintes d’un CCU de stade I et d’un carcinome séreux utérin a conclu qu’un traitement adjuvant pourrait ne pas être nécessaire chez les patientes au stade précoce après une stadification chirurgicale. Compte tenu des données disponibles, les auteurs estiment qu’il est raisonnable d’offrir à toutes les patientes atteintes d’un CCU une chimiothérapie adjuvante, bien que le meilleur régime thérapeutique et son véritable avantage chez les patientes de stade I restent à discuter.
L’association potentielle du cancer de l’endomètre avec d’autres tumeurs malignes, en particulier les carcinomes du sein et du côlon, a été étudiée précédemment . Une étude comparant le taux de cancer du sein chez les patientes atteintes d’un cancer séreux de l’utérus et celui des patientes atteintes d’un cancer endométrioïde de l’endomètre a démontré que 19,4 % des patientes séreuses avaient des antécédents de cancer du sein, contre 3 % de celles présentant une histologie endométrioïde . Dans notre étude, 8,8 % de nos patientes avaient des antécédents personnels de cancer du sein. Cette disparité dans les taux de cancer du sein entre les cancers séreux utérins et les CCU peut être due à des différences dans le traitement du cancer du sein et les taux d’utilisation du tamoxifène ou, plus probablement, au fait que beaucoup de nos patientes avaient une histologie mixte. Les femmes atteintes du syndrome de Lynch ont un risque à vie de 20 à 60 % de développer un cancer de l’endomètre. En fait, de nombreuses femmes atteintes du syndrome de Lynch présentent un cancer de l’endomètre comme première tumeur maligne. L’incidence du cancer de l’endomètre non endométrioïde est plus élevée chez les patientes atteintes du syndrome de Lynch (43 %) que chez celles atteintes de tumeurs utérines sporadiques, malgré un âge moyen plus jeune au moment du diagnostic. Dans une étude récente de patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre et du syndrome de Lynch, les auteurs ont rapporté que 21% des patientes avaient un cancer à cellules claires . Cinq patientes (6,3 %) de notre étude avaient des antécédents personnels de cancer du côlon, l’une d’entre elles ayant une sœur atteinte d’un cancer du côlon. Cinq autres patients avaient un parent au premier degré atteint d’un cancer du côlon, sans antécédents personnels de malignité gastro-intestinale. Les prestataires doivent garder à l’esprit que les patients diagnostiqués avec un CCU (en particulier à un âge plus jeune) peuvent être porteurs de la mutation du syndrome de Lynch.
5. Conclusions
Ce rapport rétrospectif d’une seule institution sur le cancer utérin à cellules claires démontre que la plupart des patients atteints de CCU ont une histologie à cellules claires en combinaison avec une histologie séreuse et/ou endométrioïde. Dans notre étude, nous montrons que l’âge et le stade précoce de la maladie par rapport au stade avancé ont un impact significatif sur la survie globale. Il est particulièrement intéressant de noter que la curiethérapie vaginale a également un impact sur la survie globale, indépendamment des autres aspects du traitement de la patiente. Si l’on compare ces données avec celles des patientes atteintes d’un cancer séreux de l’utérus provenant du même établissement, il ne semble pas y avoir de grande différence dans les taux de récidive entre les histologies à cellules claires et séreuses. Dans une étude de Kelly et al, 28% des cancers séreux de stade I ont récidivé, et dans notre étude, 20% des patientes atteintes de CCU de stade I ont récidivé . Comme pour toutes les recherches sur ce sous-type histologique agressif de cancer de l’endomètre, nos données sont limitées par la petite taille de l’échantillon. Cependant, ces résultats peuvent aider à guider les futures recherches prospectives dont nous tirons des conclusions plus concrètes concernant le traitement et le suivi des patients atteints de CCU.
Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts.