Le pyrophosphate est un sous-produit normal du métabolisme. Les bisphosphonates sont des analogues du pyrophosphate qui ont des effets inhibiteurs puissants sur la résorption osseuse. Ce sont des médicaments efficaces dans les troubles osseux caractérisés par une résorption osseuse accrue, comme la maladie de Paget, l’ostéoporose, l’hypercalcémie du cancer, le myélome multiple et les métastases osseuses. Les bisphosphonates s’adsorbent très efficacement sur l’hydroxyapatite, la forme cristalline du calcium et du phosphate dans l’os. Cela en fait un composant utile dans les agents de scintigraphie osseuse.
Les actions pharmacologiques de tous les bisphosphonates sont similaires, mais les stratégies de marketing de l’industrie pharmaceutique ont orienté différents composés vers le traitement de troubles particuliers de la résorption osseuse.
Chimie des bisphosphonates
Le pyrophosphate est produit par de nombreux processus anaboliques. Il est rapidement hydrolysé en ses deux groupes phosphates constitutifs. Si l’atome d’oxygène de liaison dans la molécule de pyrophosphate est remplacé par un atome de carbone, un bisphosphonate est formé (Fig. 1). Ces analogues sont totalement résistants à l’hydrolyse et sont chimiquement extrêmement stables. Comme le pyrophosphate, les bisphosphonates se lient aux cristaux d’hydroxyapatite de l’os et empêchent à la fois leur croissance et leur dissolution.
Fig. 1 Structure chimique du pyrophosphate et des bisphosphonates
Relations structure-activité
L’activité biologique des bisphosphonates peut être modifiée en altérant la structure des deux chaînes latérales sur l’atome de carbone. La liaison aux minéraux osseux dépend de la structure P-C-P et est renforcée par l’inclusion d’un groupe hydroxyle à R1. La structure et la configuration tridimensionnelle de la chaîne latérale R2 déterminent les effets cellulaires des bisphosphonates, et leur efficacité relative en tant qu’inhibiteurs de la résorption osseuse. Chaque bisphosphonate a son propre profil d’activité, déterminé par sa chaîne latérale unique (Fig. 2).
| Fig. 2 Relations structure-activité des bisphosphonates | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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La liaison à l’hydroxyapatite et l’activité biologique des bisphosphonates dépendent du groupe P-C-P et de la structure des chaînes latérales R1 et R2. (Modifié avec la permission de Russell et al, 1999).
* Indique les bisphosphonates déjà approuvés pour une ou plusieurs indications dans un ou plusieurs pays |
Après la promesse montrée dans l’utilisation clinique précoce de l’étidronate et du clodronate, de nouveaux bisphosphonates ont été synthétisés, contenant un atome d’azote primaire dans une chaîne alkyle (pamidronate, alendronate). Cela a permis de multiplier jusqu’à cent fois la puissance antirésorptive. Des modifications ultérieures de la chaîne latérale R2 pour produire des composés contenant des groupes d’azote tertiaires, comme l’ibandronate et l’olpadronate, ont encore augmenté la puissance. Les bisphosphonates les plus puissants à ce jour, le risédronate et le zolédronate, contiennent un atome d’azote dans un noyau hétérocyclique. Ils sont jusqu’à 10 000 fois plus puissants que l’étidronate dans certains systèmes expérimentaux. Bien que la structure de la chaîne latérale R2 soit le principal déterminant de la puissance antirésorptive, les deux groupes phosphonates sont nécessaires pour que les médicaments soient pharmacologiquement actifs.
Pharmacologie clinique
Les bisphosphonates se caractérisent par une faible absorption intestinale mais une localisation hautement sélective et un stockage prolongé dans l’os. En raison de leur stabilité, les bisphosphonates sont absorbés, stockés et excrétés sans modification.
Absorption
L’absorption intestinale est très faible et variable (1-10%). Elle se fait par diffusion passive dans l’estomac et la partie supérieure de l’intestin grêle, et est réduite si le médicament est administré avec du calcium ou du fer. Les bisphosphonates ne sont donc jamais administrés au moment des repas ou avec des produits laitiers.
La clairance
Avec 20 à 80% du bisphosphonate absorbé rapidement absorbé par l’os et le reste rapidement excrété dans l’urine, la demi-vie des bisphosphonates dans la circulation est courte (0,5-2 heures). Le dépôt dans l’os a lieu aux sites de formation et de résorption osseuse. Cette propriété est mise à profit en médecine nucléaire lorsque le bisphosphonate marqué au technétium 99 est utilisé en scintigraphie osseuse.
Après avoir été absorbés par l’os et avoir produit un effet, les bisphosphonates sont stockés dans l’os. La demi-vie semble être très longue (probablement jusqu’à plusieurs années) en raison de ce stockage dans le squelette. C’est cette rétention osseuse prolongée qui explique pourquoi des injections intraveineuses uniques ou de courte durée peuvent être efficaces pendant longtemps chez les patients atteints de maladies qui présentent une rotation osseuse élevée, comme la maladie de Paget. Les bisphosphonates stockés profondément dans l’os sont probablement inactifs, mais il est clair que des quantités importantes peuvent être libérées dans le processus de résorption.
Administration intraveineuse
L’absorption faible et variable, les effets prolongés avec le stockage dans l’os, ainsi que le développement de nouveaux bisphosphonates très puissants, peuvent expliquer pourquoi l’administration intraveineuse intermittente est efficace dans les troubles de résorption osseuse accrue. Bien que les essais réussis de bisphosphonates dans l’ostéoporose aient utilisé des formulations orales, un essai actuel étudie des injections intraveineuses trimestrielles d’un membre puissant de cette classe.
La perfusion intraveineuse intermittente est un moyen efficace et pratique de traiter l’hypercalcémie du cancer, du myélome multiple ou des métastases osseuses des tumeurs solides. Avec la puissance toujours croissante des bisphosphonates, l’injection intraveineuse rapide unique est maintenant étudiée comme une alternative aux perfusions moins pratiques et prolongées.
Mécanismes d’action des bisphosphonates
Calcification ectopique
Le pyrophosphate inhibe la calcification ectopique in vivo, et ceci a été l’une des premières actions observées des bisphosphonates.1 L’étidronate reste le bisphosphonate le plus susceptible d’inhiber la calcification lorsqu’il est administré expérimentalement ou cliniquement. Les concentrations d’étidronate nécessaires pour inhiber la résorption osseuse sont similaires à celles qui empêchent la calcification. Ceci présente l’inconvénient qu’une sous minéralisation significative de l’os peut se produire si l’étidronate n’est pas administré avec précaution à des doses limitées. Au fur et à mesure de l’apparition de nouveaux analogues de bisphosphonates, les modifications des chaînes latérales carbonées ont eu pour effet d’augmenter progressivement leur puissance en tant qu’inhibiteurs de la résorption osseuse, de sorte qu’ils n’ont essentiellement aucun effet sur la calcification.
Remodelage
Lorsque des bisphosphonates sont administrés à des rats en croissance, le remodelage aux extrémités des os longs est réduit et une forme anormale en résulte. Cet effet est actuellement utilisé comme modèle pour estimer la puissance de nouveaux composés.
Résorption
Les bisphosphonates sont des inhibiteurs très efficaces de la résorption osseuse in vivo et in vitro.2 Ils agissent rapidement, et l’effet maximal et sa durée sont liés à la dose. Dans les cultures d’organes osseux, tout traitement utilisé pour favoriser la résorption osseuse peut être inhibé par les bisphosphonates. Dans beaucoup de ces systèmes de culture d’organes, les relations structure-activité observées parmi les bisphosphonates in vitro sont préservées dans les études in vivo chez le rat. Lorsque la résorption d’ostéoclastes isolés est étudiée sur des tranches d’os ou de dentine, elle est également inhibée par les bisphosphonates. Les bisphosphonates semblent être absorbés par les ostéoclastes actifs sur l’os, et inhiber des processus intracellulaires cruciaux.
Activité ostéoclastique et ostéoblastique
Les bisphosphonates peuvent ne pas agir uniquement par des actions directes sur les ostéoclastes. Ils peuvent inhiber l’activité et la prolifération des ostéoblastes in vitro. Les ostéoblastes sont des stimulateurs importants de la formation et de l’activité des ostéoclastes, et de nombreux facteurs qui stimulent la résorption osseuse le font par le biais d’un effet sur l’ostéoblaste. L’un des mécanismes possibles de l’action des bisphosphonates est de stimuler l’ostéoblaste pour qu’il produise un ou des inhibiteurs de la formation des ostéoclastes et donc de la résorption osseuse3.
Nouvelles connaissances sur les mécanismes moléculaires de l’action des bisphosphonates
Les mécanismes moléculaires par lesquels ces effets sur les ostéoclastes sont produits sont en cours de démêlage.4 Les premiers bisphosphonates de type pyrophosphate (tels que l’étidronate et le clodronate) sont incorporés dans l’adénosine triphosphate (ATP), une source d’énergie dans la cellule. Les composés qui en résultent sont résistants à l’hydrolyse et leur accumulation entraîne la mort de l’ostéoclaste.5
On ne sait pas si les bisphosphonates azotés sont également incorporés dans l’ATP. Ils ne le sont probablement pas, puisque leurs effets cellulaires sont produits à des concentrations beaucoup plus faibles que celles des bisphosphonates de première génération. Il a été récemment démontré que les bisphosphonates azotés les plus puissants inhibent les enzymes de la voie du mévalonate.6 Cette voie de biosynthèse est responsable de la production de cholestérol et de composés isoprénoïdes (farnesyldiphosphate et geranylgeranyldiphosphate) qui sont nécessaires à la modification post-traductionnelle (prénylation) des petites GTPases. Ces petites GTPases sont des protéines de signalisation qui régulent un certain nombre de processus cellulaires tels que le brassage des membranes, l’organisation du cytosquelette et le trafic de vésicules, qui sont nécessaires à la fonction des ostéoclastes.
LIRE AUSSI
Fleisch H. Les bisphosphonates dans les maladies osseuses : du laboratoire au patient. 4th ed. San Diego : Academic Press ; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates : mécanismes d’action. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
E-mail :
| Prescriptions subventionnées de bisphosphonates | ||||
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Les bisphosphonates sont disponibles dans le cadre du Pharmaceutical Benefits Scheme et du Repatriation Pharmaceutical Benefits Scheme. Leur utilisation est en augmentation, l’alendronate représentant la majorité des prescriptions.
Bisphosphonates : ordonnances subventionnées Données fournies par le sous-comité d’utilisation des médicaments du comité consultatif des prestations pharmaceutiques |
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