Nikotin främjar cancerogenes i bukspottkörteln genom att störa signal- och transkriptionsvägar för att orsaka dedifferentiering av acinarceller, rapporterar forskare i novembernumret av Gastroenterology.
En fjärdedel av alla dödsfall till följd av adenokarcinom i bukspottkörteln (PDAC) är förknippade med tobaksbruk, och kraftig rökning ökar risken för PDAC sex gånger.
Och även om rökare utvecklar PDAC oftare och cirka 15 år tidigare än icke-rökare, innehåller deras tumörer samma mutationer. Rökning kan alltså främja pankreascancerogenesen genom andra mekanismer än mutagenes.
Patrick C. Hermann et al. studerade nikotinets effekter på cancerogenesen hos möss som är benägna att få tumörer i bukspottkörteln. Ela-KRAS- och KPC-möss, som uttrycker onkogena former av KRAS i bukspottkörtelceller, gavs nikotin i upp till 86 veckor för att åstadkomma blodnivåer som var jämförbara med dem hos medelrökare.
Och även om det inte fanns några signifikanta förändringar i kroppsvikten hos de möss som utsattes vs. inte utsattes för nikotin, hade möss som fick nikotin allvarliga morfologiska förändringar i bukspottkörteln. Områden med pankreatisk intraepitelial neoplasi (PanIN), acinar-till-duktal metaplasi och atrofi var signifikant ökade hos möss som exponerats för nikotin jämfört med kontroller, och duktala celler i PanINs hade ökad proliferativ aktivitet.
Författarna fann inga neoplastiska lesioner hos möss utan KRAS-mutationer som exponerats för nikotin, vilket stöder konceptet att nikotin i sig självt inte är cancerframkallande.
Däremot var nivåerna av transkriptionsfaktorerna GATA6 och MIST1 nedreglerade efter 86 veckors exponering för nikotin. Det fanns också en stark minskning av uttrycket av acinargener, acinargranularitet och enzymproduktion, vilket tyder på en förlust av acinardifferentiering.
Författarna fortsatte med att visa att nikotin undertryckte aktiviteten hos Gata6-promotorn i acinarceller genom att aktivera AKT-ERK-signalering till MYC.
Hermann et al. drar slutsatsen att nikotin undertrycker akinära ödesregulatorn GATA6, och därefter andra transkriptionsfaktorer som MIST1, vilket resulterar i förlust av pankreatiska akinarceller och ökad cellulär plasticitet och progenitoraktivitet.
De föreslår att denna nikotininducerade de-differentiering av acinarkompartmentet gör cellerna mer mottagliga för onkogen omvandling genom onkogen KRAS, eller i kombination med förlust av TP53-aktivitet (se figur).
Hermann et al. anger att det är viktigt att notera att nikotin också kan öka aktiviteten hos onkogena KRAS, men endast när nivåerna av GATA6 är låga.
Metformin har rapporterats minska risken för bukspottkörtelcancer och hämma flera av de mekanismer som är nödvändiga för nikotinets effekter. Hermann et al. visade också att de nikotininducerade effekterna kunde motverkas av metformin. De drog slutsatsen att metformin genom att främja differentiering av acinarceller motverkar effekterna av miljöskadliga ämnen genom att främja engagemang och differentiering av acinarceller.
Nikotin bidrog inte bara till de tidiga stadierna av pankreascarcinogenesen, utan även till progressionen av tumörer i sena stadier. Det ökade aggressiviteten hos etablerade tumörer, inducerade den epitelial-mesenkymala övergången och ökade antalet cirkulerande cancerceller och deras spridning till levern. Nikotin fick bukspottkörtelceller att förvärva genuttrycksmönster och funktionella egenskaper hos cancerstamceller.
I en ledare tillägger Moorthy P. Ponnusamy och Surinder K. Batra att nikotin förändrar cancercellernas funktioner, ökar proliferationen och deras angiogena aktiviteter. Nikotin och cotinin, det metaboliska derivatet av nikotin, kan påvisas i bukspottkörteln hos djur som utsatts för tobaksrök. En tidigare studie visade att nikotin uppreglerade mucinet MUC4 i pankreascancerceller genom att aktivera α-7 nikotinreceptorn (α7nAChR), vilket signalerar via JAK2-STAT3 för att främja metastasering.
Hermann et al. konstaterar att deras senaste fynd ger starka skäl för att eliminera nikotinintag, eftersom det är den viktigaste riskfaktorn för PDAC, och för att utforma metforminbaserade behandlingsregimer för patienter som löper hög risk för PDAC.