Bookshelf

OVERVIEW

De lipidsänkande medlen används för att behandla hyperkolesterolemi och dyslipidemi. Dessa medel är några av de mest använda läkemedlen i USA. De används vanligtvis på lång sikt och ofta i kombination. De viktigaste effekterna av de lipidsänkande läkemedlen är att sänka serumnivåerna av lipoprotein med låg densitet (LDL-kolesterol) som tros predisponera för ateroskleros och dess komplikationer, akut hjärtinfarkt, cerebrovaskulär ischemisk stroke och perifer kärlsjukdom. Vissa av dessa medel sänker också triglyceridnivåerna och andra kan höja HDL-kolesterolnivåerna (high density lipoprotein), som tros skydda mot åderförkalkning. Läkemedlen mot dyslipidemi kan delas in i fem kategorier: fibrater, gallsyroresiner, hydroximetylglutarylkoenzym A (HMG-CoA)-reduktashämmare (gemensamt kallade statiner), proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9)-hämmare och diverse medel.

Gallsyrehartserna eller sequestranterna är de äldsta och säkraste lipidsänkande medlen, men de är mindre potenta än andra klasser som nu finns tillgängliga och tolereras inte alltid väl. Gallsyrasekvestranterna är starkt positivt laddade och binder sig till de negativt laddade gallsyrorna i tarmen, vilket hämmar deras lipidlösande aktivitet och därmed minskar kolesterolabsorptionen. De hämmar också reabsorptionen av gallsyror (absorptionen av dessa är vanligtvis 95 %) och orsakar därmed en sammandragning av gallsyrapoolen, vilket leder till ökad gallsyrasyntes som konkurrerar med kolesterolsyntesen i levern; detta kan också bidra till en sänkning av kolesterol. Tre gallsyrasekvestranter finns tillgängliga i USA: kolestyramin (Questran: 1973), kolestipol (Colestid: 1977) och kolesevelam (Welchol: 2000). Dessa medel används också för behandling av pruritus på grund av att de sänker de ”pruritogener” som ansamlas vid kolestatiska former av leversjukdom. Gallsyroresterna absorberas inte och har inte kopplats till fall av kliniskt uppenbara leverskador. Trots detta har vissa gallsyrahartser visat sig orsaka milda förhöjningar av serumaminotransferaser, vanligen inom de första månaderna efter påbörjad behandling och utan symtom eller förhöjningar av serumbilirubin eller alkaliskt fosfatas. Dessa serumenzymförhöjningar har oftast beskrivits efter kolestyraminbehandling.

Fibrater är fibrinsyraderivatmedel och används för att sänka plasmalipiderna och särskilt triglyceridnivåerna. Deras verkningsmekanism tros vara via aktivering av de hepatiska peroxisomproliferatoraktiverade receptorerna (PPAR), som reglerar gentranskriptionen av enzymer som är involverade i lipidsyntes och sekretion. Tre fibrater har funnits tillgängliga och använts i USA: gemfibrozil (Lopid: 1981), fenofibrat (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde: 1993) och klofibrat (Abitrate, Atromid-S: indraget 2002). Alla tre har förknippats med milda till måttliga serumaminotransferasförhöjningar under behandlingen som vanligen är övergående, asymtomatiska och kan försvinna även vid fortsatt behandling. Clofibrat har dragits tillbaka från användning på grund av dess biverkningar och bristande långtidseffekt när det gäller att minska den kardiovaskulära mortaliteten. Gemfibrozil och fenofibrat används fortfarande i stor skala. Fenofibrat har mest övertygande kopplats till fall av kliniskt uppenbara leverskador, som kan vara allvarliga och långvariga och leda till kronisk leversjukdom och cirros.

Hydroximetylglutarylkoenzym A (HMG-CoA)-reduktashämmare (statiner) är de mest potenta, bäst tolererade och mest använda kolesterolsänkande medlen och utgör några av de vanligaste förskrivna läkemedlen i Förenta staterna. HMG-CoA-reduktas är det hastighetsbegränsande steget i leverns kolesterolsyntes, och hämning av dess aktivitet orsakar en betydande minskning av total- och LDL-kolesterolnivåerna. Statinerna har också mindre effekter på triglycerid- eller HDL-nivåerna. Sju statiner finns tillgängliga i USA: lovastatin (Mevacor: 1987), pravastatin (Pravachol: 1991), simvastatin (Zocor: 1991), fluvastatin (Lescol: 1993), atorvastatin (Lipitor: 1996), rosuvastatin (Crestor: 2003) och pitavastatin (Levalo: 2009). Alla statiner har förknippats med milda till måttliga serumaminotransferasförhöjningar under behandlingen som vanligtvis är övergående, asymtomatiska och kan försvinna även vid fortsatt behandling. Alla har också förknippats med sällsynta fall av kliniskt uppenbara akuta leverskador.

Protein convertase subtilisin/kexin typ 9-hämmare (PCSK9-hämmare) är en ny klass av medel för behandling av hyperkolesterolemi, som introducerades första gången 2015. PCSK9 är ett cirkulerande serinproteas som minskar aktiviteten hos LDL-kolesterolreceptorn i levern. Blockering av denna receptor genom cirkulerande PCSK9 orsakar en minskning av upptaget av LDL-kolesterolpartiklar, vilket resulterar i en ökning av LDL-kolesterol i blodet. Hämning av aktiviteten hos detta protein bör därför orsaka en minskning av total- och LDL-kolesterol. Två mänskliga monoklonala antikroppar mot PCSK9 utvecklades och godkändes för användning i USA 2015: alirocumab (Praluent) och evolocumab (Repatha). Behandling med dessa monoklonala antikroppar har visat sig sänka LDL-kolesterolet med 50 % eller mer hos patienter med familjär hyperkolesterolemi (homozygoter och heterozygoter) samt hos patienter som är resistenta eller intoleranta mot standard lipidsänkande läkemedel, t.ex. statiner. De monoklonala anti-PCSK9-antikropparna ges vanligtvis subkutant varannan eller var fjärde vecka. Ursprungligen begränsades deras användning till patienter med svår hyperkolesterolemi som inte kunde kontrolleras på ett tillfredsställande sätt med statiner. På senare tid har de dock visat sig minska frekvensen av kardiovaskulära händelser och det är troligt att användningen av dem kommer att öka i framtiden. Inget av de monoklonala anti-PCSK9-medlen har kopplats till episoder av kliniskt uppenbara leverskador.

De diverse läkemedel som används vid hyperkolesterolemi eller dyslipidemi omfattar niacin, omega-3-fettsyror, ezetimib, mipomersen och lomitapid. Niacin är ett vattenlösligt B-vitamin (vitamin B3, nikotinsyra), men när det används för att behandla dyslipidemi ges det i doser som vida överstiger minimikraven som vitamin. Niacin verkar genom att minska trigylceridsyntesen via hämning av syntesen och förestringen av fria fettsyror. Niacin påverkar gynnsamt alla aspekter av dyslipidemi och är det mest potenta medel som finns tillgängligt för att öka HLD-kolesterolnivåerna. Niacin finns i flera generiska former och som en kombination med olika statiner (lovastatin: Advicor och simvastatin: Simcor). Höga doser niacin är förknippade med en hög grad av akut leverskada, särskilt om de tas som former med långsam frisättning.

Omega-3-fettsyror är essentiella fleromättade fettsyror som har flera funktioner i normal metabolism och hälsa. Många formuleringar av omega-3-fettsyror, som vanligen kallas ”fiskolja”, är tillgängliga som receptfria kosttillskott för att stödja den allmänna hälsan. Höga doser av omega-3-fettsyror kan sänka triglyceridnivåerna i serum och flera formuleringar har utvecklats som receptbelagda läkemedel för behandling av allvarlig hypertriglyceridemi, bland annat omega-3-syreetylestrar (Lovaza 2004), icosapentetyl (Vascepa, 2012) och omega-3-karboxylsyror (Epanova, 2014). Dessa medel har ibland förknippats med övergående och milda serumenzymförhöjningar under behandling, men har inte kopplats till fall av kliniskt uppenbara leverskador.

Ezetimib (Zetia: 1999) är ett lipidsänkande medel som verkar genom att hämma kolesterolabsorptionen, via bindning till det tarmprotein som är känt som Neiman Pick C1-liknande protein 1, det viktigaste kolesteroltransportproteinet i tarmen. Hämning av kolesterolabsorptionen följs vanligen av en ökning av den hepatiska kolesterolsyntesen, som kan blockeras med HMG-CoA-reduktashämmare. Av dessa skäl används ezetimib vanligtvis tillsammans med statiner och det används ofta i fasta kombinationer (Vytorin). Ezetimib har kopplats till en låg frekvens av milda till måttliga serumaminotransferasförhöjningar under behandlingen och sällsynta fall av kliniskt uppenbara akuta leverskador.

Två nya medel blev tillgängliga 2013 för behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi, ett sällsynt men allvarligt medfött fel i ämnesomsättningen som kännetecknas av höga nivåer av lipoproteinkolesterol med låg densitet och uppkomst av komplikationer till ateroskleros i barndomen. Mipomersen (Kynamro) är en antisense-oligonukleotid som binder till det mRNA som kodar för apolipoprotein B. Lomitapid (Juxtapid) är en hämmare av mikrosomalt triglyceridtransportprotein som blockerar produktionen av apolipoprotein B-haltiga lipoproteiner i lever och tarm. Båda medlen kan sänka serumkolesterolnivåerna med 25-30 % hos patienter med familjär hyperkolesterolemi, men båda är hepatotoxiska och deras användning är begränsad. Både mipomersen och lomitapid kan orsaka förhöjda aminotransferasvärden i serum och hepatisk steatos och kan därmed inducera eller förvärra icke-alkoholisk fettlever.

Följande läkemedel mot dyslipidemi och hyperkolesterolemi diskuteras individuellt i LiverTox:

• Monoklonala antikroppar, Anti-PCSK9
• Diverse

  • Mipomersen

.