Nicotina promovează carcinogeneza pancreatică prin întreruperea căilor de semnalizare și transcripție pentru a provoca dediferențierea celulelor acinare, raportează cercetătorii în numărul din noiembrie al revistei Gastroenterology.
Un sfert din toate decesele cauzate de adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) sunt asociate cu consumul de tutun, iar fumatul intens crește riscul de PDAC de 6 ori.
Deși fumătorii dezvoltă PDAC mai frecvent și cu aproximativ 15 ani mai devreme decât nefumătorii, tumorile lor conțin aceleași mutații. Așadar, fumatul ar putea promova carcinogeneza pancreatică prin mecanisme dincolo de mutageneză.
Patrick C. Hermann și colab. au studiat efectele nicotinei asupra carcinogenezei la șoarecii predispuși la tumori pancreatice. Șoarecilor Ela-KRAS și KPC, care exprimă forme oncogene de KRAS în celulele pancreatice, li s-a administrat nicotină timp de până la 86 de săptămâni pentru a produce niveluri sanguine comparabile cu cele ale fumătorilor intermediari.
Deși nu au existat modificări semnificative în greutatea corporală a șoarecilor care au fost vs. nu au fost expuși la nicotină, șoarecii cărora li s-a administrat nicotină au prezentat modificări morfologice severe la nivelul pancreasului. Zonele de neoplazie intraepitelială pancreatică (PanIN), metaplazia de la acinar la conductal și atrofia au fost semnificativ mai mari la șoarecii expuși la nicotină comparativ cu cei de control, iar celulele ductale ale PanIN-urilor au avut o activitate proliferativă crescută.
Autorii nu au găsit leziuni neoplazice la șoarecii fără mutații KRAS expuși la nicotină, susținând conceptul că nicotina în sine nu este carcinogenă.
Cu toate acestea, nivelurile factorilor de transcripție GATA6 și MIST1 au fost reglate în jos după 86 de săptămâni de expunere la nicotină. A existat, de asemenea, o scădere puternică a expresiei genelor acinare, a granularității acinare și a producției de enzime, indicând o pierdere a diferențierii acinare.
Autorii au continuat să arate că nicotina a reprimat activitatea promotorului Gata6 în celulele acinare prin activarea semnalizării AKT-ERK către MYC.
Hermann et al. concluzionează că nicotina suprimă regulatorul destinului acinar GATA6 și, ulterior, alți factori de transcripție, cum ar fi MIST1, ceea ce duce la pierderea celulelor acinare pancreatice și la creșterea plasticității celulare și a activității progenitoare.
Ei propun ca această de-diferențiere a compartimentului acinar indusă de nicotină să facă celulele mai sensibile la transformarea oncogenă prin KRAS oncogen sau în combinație cu pierderea activității TP53 (vezi figura).
Hermann et al. afirmă că este important de reținut că nicotina poate crește, de asemenea, activitatea KRAS oncogenă, dar numai atunci când nivelurile de GATA6 sunt scăzute.
S-a raportat că metformina reduce riscul de cancer pancreatic și că inhibă mai multe dintre mecanismele necesare pentru efectele nicotinei. Hermann și colab. au arătat, de asemenea, că efectele induse de nicotină ar putea fi compensate de metformină. Ei au concluzionat că, prin promovarea diferențierii celulelor acinare, metformina contracarează efectele substanțelor nocive din mediu prin promovarea angajării și diferențierii acinare.
Nicotina a contribuit nu numai la stadiile incipiente ale carcinogenezei pancreatice, ci și la progresia tumorilor în stadii tardive. Aceasta a crescut agresivitatea tumorilor stabilite, a indus tranziția epitelială-mesenchimală și a crescut numărul de celule canceroase circulante și diseminarea lor în ficat. Nicotina a determinat celulele pancreatice să dobândească modele de expresie genetică și caracteristici funcționale ale celulelor stem canceroase.
Într-un editorial, Moorthy P. Ponnusamy și Surinder K. Batra adaugă că nicotina modifică funcțiile celulelor canceroase, crescând proliferarea și activitățile lor angiogenice. Nicotina și cotinina, derivatul metabolic al nicotinei, pot fi detectate în pancreasul animalelor expuse la fumul de tutun. Un studiu anterior a arătat că nicotina a crescut mucina MUC4 în celulele canceroase pancreatice prin activarea receptorului nicotinic α-7 (α7nAChR), semnalizând prin intermediul JAK2-STAT3 pentru a promova metastazele.
Hermann et al. afirmă că ultimele lor descoperiri oferă o justificare solidă pentru eliminarea consumului de nicotină, deoarece este principalul factor de risc pentru PDAC, și pentru conceperea unor regimuri de tratament pe bază de metformină pentru pacienții cu risc ridicat de PDAC.
.