Bookshelf

OVERVIEW

Agenții hipolipemianți sunt utilizați pentru a trata hipercolesterolemia și dislipidemiile. Acești agenți sunt unele dintre cele mai frecvent utilizate medicamente în Statele Unite. Ei sunt utilizați de obicei pe termen lung și adesea în combinație. Efectele majore ale medicamentelor hipolipemiante constau în scăderea nivelului colesterolului seric al lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL), despre care se crede că predispun la ateroscleroză și la complicațiile acesteia, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral ischemic și boală vasculară periferică. Unii dintre acești agenți reduc, de asemenea, nivelul trigliceridelor, iar alții pot crește nivelul colesterolului lipoproteic de înaltă densitate (HDL), despre care se crede că protejează împotriva aterosclerozei. Medicamentele pentru dislipidemie pot fi grupate în cinci categorii: fibrați, rășini ale acidului biliar, inhibitori ai hidroximetilglutaril coenzimei A (HMG-CoA) reductazei (cunoscuți colectiv sub denumirea de statine), inhibitori ai proproteinei convertază subtilizină/kexină de tip 9 (PCSK9) și agenți diverși.

Rezinele sau sechestratorii de acizi biliari sunt cei mai vechi și mai siguri agenți de scădere a lipidelor, dar sunt mai puțin puternici decât alte clase disponibile în prezent și nu sunt întotdeauna bine tolerați. Sechestrații acizilor biliari sunt foarte încărcați pozitiv și se leagă de acizii biliari încărcați negativ din intestin, inhibând activitatea lor de solubilizare a lipidelor și reducând astfel absorbția colesterolului. Aceștia inhibă, de asemenea, reabsorbția acizilor biliari (a căror absorbție este de obicei de 95%) și provoacă astfel o contracție a bazinului de acizi biliari, ceea ce duce la o sinteză crescută de acizi biliari care concurează cu sinteza colesterolului în ficat; acest lucru poate contribui, de asemenea, la scăderea colesterolului. În Statele Unite sunt disponibili trei sechestratori ai acizilor biliari: colestiramină (Questran: 1973), colestipol (Colestid: 1977) și colesevelam (Welchol: 2000). Acești agenți sunt, de asemenea, utilizați pentru terapia pruritului, pentru activitatea lor de scădere a „pruritogenilor” care se acumulează în formele colestatice de boală hepatică. Rășinile de acizi biliari nu sunt absorbite și nu au fost legate de cazuri de leziuni hepatice evidente din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, s-a constatat că unele rășini de acizi biliari au provocat ușoare creșteri ale aminotransferazelor serice, de obicei în primele luni de la începerea tratamentului și fără simptome sau creșteri ale bilirubinei serice sau ale fosfatazei alcaline. Aceste creșteri ale enzimelor serice au fost descrise cel mai frecvent după tratamentul cu colestiramină.

Fibrații sunt agenți derivați ai acidului fibric și sunt utilizați pentru a reduce nivelul lipidelor plasmatice și în special al trigliceridelor. Se crede că mecanismul lor de acțiune este prin activarea receptorilor hepatici activați de proliferatorii peroxizomali (PPAR), care reglează transcrierea genică a enzimelor implicate în sinteza și secreția lipidelor. Trei fibrați au fost disponibili și utilizați în Statele Unite: gemfibrozil (Lopid: 1981), fenofibratul (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde: 1993) și clofibratul (Abitrate, Atromid-S: retras în 2002). Toate trei au fost asociate cu creșteri ușoare până la moderate ale aminotransferazelor serice în timpul tratamentului, care sunt de obicei tranzitorii, asimptomatice și care se pot rezolva chiar și cu continuarea tratamentului. Clofibratul a fost retras din utilizare din cauza efectelor secundare și a lipsei de efect pe termen lung în reducerea mortalității cardiovasculare. Gemfibrozilul și fenofibratul rămân în continuare utilizate pe scară largă. Fenofibratul a fost asociat în modul cel mai convingător cu cazuri de leziuni hepatice aparent clinice, care pot fi severe și prelungite și pot duce la boli hepatice cronice și ciroză.

Inhibitorii hidroximetilglutaril coenzimei A (HMG-CoA) reductazei (statine) sunt cei mai puternici, cei mai bine tolerați și cei mai utilizați agenți hipocolesterolemianți și reprezintă unele dintre cele mai frecvent prescrise medicamente în Statele Unite. HMG-CoA reductaza este etapa de limitare a ratei de sinteză a colesterolului de către ficat, iar inhibarea activității acesteia determină o scădere semnificativă a nivelului colesterolului total și LDL. De asemenea, statinele au efecte minore asupra nivelurilor de trigliceride sau HDL. În Statele Unite sunt disponibile șapte statine: lovastatină (Mevacor: 1987), pravastatină (Pravachol: 1991), simvastatină (Zocor: 1991), fluvastatină (Lescol: 1993), atorvastatină (Lipitor: 1996), rosuvastatină (Crestor: 2003) și pitavastatină (Levalo: 2009). Toate statinele au fost asociate cu creșteri ușoare până la moderate ale aminotransferazelor serice în timpul tratamentului, care sunt de obicei tranzitorii, asimptomatice și pot dispărea chiar și cu continuarea tratamentului. Toate au fost asociate, de asemenea, cu cazuri rare de leziuni hepatice acute evidente din punct de vedere clinic.

Inhibitorii de proteină convertază subtilizină/kexină de tip 9 (PCSK9) sunt o nouă clasă de agenți pentru tratarea hipercolesterolemiei, care au fost introduși pentru prima dată în 2015. PCSK9 este o serin-protează circulantă care diminuează activitatea receptorului de colesterol LDL din ficat. Blocarea acestui receptor de către PCSK9 circulant determină o scădere a absorbției particulelor de colesterol LDL, ceea ce duce la o creștere a colesterolului LDL în sânge. Inhibarea activității acestei proteine ar trebui, prin urmare, să determine o scădere a colesterolului total și a colesterolului LDL. Doi anticorpi monoclonali umani împotriva PCSK9 au fost dezvoltați și aprobați pentru utilizare în Statele Unite în 2015: alirocumab (Praluent) și evolocumab (Repatha). S-a demonstrat că tratamentul cu acești anticorpi monoclonali scade colesterolul LDL cu 50% sau mai mult la pacienții care au hipercolesterolemie familială (homozigoți și heterozigoți), precum și la pacienții care sunt rezistenți sau intoleranți la medicamentele standard de scădere a lipidelor, cum ar fi statinele. Anticorpii monoclonali anti-PCSK9 se administrează de obicei pe cale subcutanată la fiecare 2 sau 4 săptămâni. Inițial, utilizarea lor a fost limitată la pacienții cu hipercolesterolemie severă care nu putea fi controlată în mod satisfăcător cu statine. Cu toate acestea, recent, s-a demonstrat că aceștia reduc frecvența evenimentelor cardiovasculare și este probabil ca utilizarea lor să se extindă în viitor. Niciunul dintre agenții monoclonali anti-PCSK9 nu a fost asociat cu episoade de leziuni hepatice aparent clinice.

Diversele medicamente utilizate pentru hipercolesterolemie sau dislipidemie includ niacina, acizii grași omega-3, ezetimibe, mipomersen și lomitapida. Niacina este o vitamină B solubilă în apă (vitamina B3, acid nicotinic), dar atunci când este utilizată pentru tratarea dislipidemiei, este administrată în doze mult peste cerințele minime ca vitamină. Niacina acționează prin reducerea sintezei trigliceridelor prin inhibarea sintezei și esterificării acizilor grași liberi. Niacina afectează în mod favorabil toate aspectele dislipidemiei și este cel mai puternic agent disponibil pentru creșterea nivelului de colesterol HLD. Niacina este disponibilă în mai multe forme generice și în combinație cu diverse statine (lovastatină: Advicor și simvastatină: Simcor). Dozele mari de niacină sunt asociate cu o rată ridicată de leziuni hepatice acute, în special dacă sunt administrate sub formă de forme cu eliberare lentă.

Acizii grași Omega-3 sunt acizi grași polinesaturați esențiali care au mai multe funcții în metabolismul normal și în sănătate. Denumite în mod obișnuit „ulei de pește”, multe formulări de acizi grași omega-3 sunt disponibile fără prescripție medicală ca suplimente nutritive în sprijinul sănătății generale. Dozele mari de acizi grași omega-3 pot reduce nivelul trigliceridelor serice și mai multe formulări au fost dezvoltate ca medicamente eliberate pe bază de prescripție medicală pentru terapia hipertrigliceridemiei severe, inclusiv esterii etilici ai acizilor omega-3 (Lovaza 2004), icosapent etil (Vascepa, 2012) și acizii omega-3 carboxilici (Epanova, 2014). Acești agenți au fost ocazional asociați cu creșteri tranzitorii și ușoare ale enzimelor serice în timpul tratamentului, dar nu au fost legați de cazuri de leziuni hepatice evidente din punct de vedere clinic.

Ezetimibe (Zetia: 1999) este un agent hipolipemiant care acționează prin inhibarea absorbției colesterolului, prin legarea la proteina intestinală cunoscută sub numele de Neiman Pick C1 like protein 1, principala proteină de transport a colesterolului din intestin. Inhibarea absorbției colesterolului este urmată, de obicei, de o creștere a sintezei hepatice de colesterol, care poate fi blocată prin inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din aceste motive, ezetimibe este utilizat de obicei împreună cu statinele și este adesea utilizat în combinații fixe (Vytorin). Ezetimibe a fost asociat cu o rată scăzută a creșterilor ușoare până la moderate ale aminotransferazelor serice în timpul tratamentului și cu rare cazuri de leziuni hepatice acute aparent clinice.

Doi agenți noi au devenit disponibili în 2013 pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, o eroare înnăscută de metabolism rară, dar severă, marcată de niveluri ridicate ale colesterolului lipoproteic cu densitate scăzută și de apariția în copilărie a complicațiilor aterosclerozei. Mipomersen (Kynamro) este un oligonucleotid antisens care se leagă de ARNm care codifică apolipoproteina B. Lomitapida (Juxtapid) este un inhibitor al proteinei microsomale de transport al trigliceridelor care blochează producția de lipoproteine care conțin apolipoproteina B în ficat și intestin. Ambii agenți pot reduce nivelul colesterolului seric cu 25% până la 30% la pacienții cu hipercolesterolemie familială; cu toate acestea, ambii sunt hepatotoxici și utilizarea lor este restricționată. Atât mipomersenul, cât și lomitapida pot determina creșteri ale aminotransferazelor serice și steatoză hepatică și, astfel, pot induce sau exacerba ficatul gras non-alcoolic.

Următoarele medicamente pentru dislipidemie și hipercolesterolemie sunt discutate individual în LiverTox:

• Anticorpi monoclonali, Anti-PCSK9
• Diverse

  • Mipomersen

.