Nicotina promove carcinogênese pancreática ao interromper as vias de sinalização e transcrição para causar a desdiferenciação das células acinares, relatam os pesquisadores na edição de novembro da Gastroenterologia.
Um quarto de todas as mortes por adenocarcinoma ductal do pâncreas (PDAC) está associado ao uso de tabaco, e o tabagismo pesado aumenta o risco de PDAC 6 vezes.
Embora os fumantes desenvolvam o PDAC mais frequentemente e cerca de 15 anos antes dos não fumantes, seus tumores contêm as mesmas mutações. Assim, o fumo pode promover carcinogênese pancreática por mecanismos além da mutagênese.
Patrick C. Hermann et al. estudaram os efeitos da nicotina sobre a carcinogênese em camundongos que são propensos a tumores pancreáticos. Ratos Ela-KRAS e KPC, que expressam formas oncogênicas de KRAS em células pancreáticas, receberam nicotina por até 86 semanas para produzir níveis sanguíneos comparáveis aos de fumantes intermediários.
Embora não tenha havido alterações significativas no peso corporal de ratos que não foram expostos à nicotina, ratos aos quais foi administrada nicotina tiveram severas alterações morfológicas no pâncreas. Áreas de neoplasia pancreática intraepitelial (PanIN), metaplasia acinar-ductal e atrofia foram significativamente aumentadas em camundongos expostos à nicotina em comparação com os controles, e células ductais de PanINs tiveram atividade proliferativa aumentada.
Os autores não encontraram lesões neoplásicas em camundongos sem mutações de KRAS expostos à nicotina, apoiando o conceito de que a nicotina em si não é carcinogênica.
No entanto, os níveis dos fatores de transcrição GATA6 e MIST1 foram reduzidos após 86 semanas de exposição à nicotina. Houve também uma forte diminuição na expressão dos genes da acinaridade, granularidade da acinaridade e produção de enzimas, indicando uma perda da diferenciação da acinar.
Os autores continuaram mostrando que a atividade reprimida da nicotina do promotor Gata6 nas células de acinar ao ativar a sinalização AKT-ERK para MYC.
Hermann et al. concluem que a nicotina suprime o regulador do destino da acinar GATA6, e subsequentemente outros fatores de transcrição como MIST1, resultando em perda de células acinar pancreáticas e aumento da plasticidade celular e da atividade progenitora.
Propõem que esta desdiferenciação induzida pela nicotina do compartimento acinar torna as células mais susceptíveis à transformação oncogénica por KRAS oncogénico, ou em combinação com perda de actividade TP53 (ver figura).
Hermann et al. afirmam que é importante notar que a nicotina também pode aumentar a atividade do KRAS oncogênico, mas apenas quando os níveis de GATA6 são baixos.
Metformina foi relatada para reduzir o risco de câncer pancreático e inibir vários dos mecanismos necessários para os efeitos da nicotina. Hermann et al. também mostraram que os efeitos induzidos pela nicotina poderiam ser compensados pela metformina. Eles concluíram que, ao promover a diferenciação das células acinares, a metformina neutraliza os efeitos das substâncias nocivas ao meio ambiente, promovendo o compromisso e a diferenciação do acinar.
Nicotina contribuiu não apenas para os estágios iniciais da carcinogênese pancreática, mas também para a progressão de tumores em estágio tardio. Aumentou a agressividade dos tumores estabelecidos, induziu a transição epitelial-mesenquimatosa e aumentou o número de células cancerosas circulantes e sua disseminação para o fígado. A nicotina induziu as células pancreáticas a adquirir padrões de expressão gênica e características funcionais das células-tronco cancerígenas.
Num editorial, Moorthy P. Ponnusamy e Surinder K. Batra acrescentam que a nicotina altera as funções das células cancerígenas, aumentando a proliferação e suas atividades angiogênicas. A nicotina e a cotinina, o derivado metabólico da nicotina, podem ser detectados no pâncreas de animais expostos à fumaça do tabaco. Um estudo anterior mostrou que a nicotina upregulou a mucina MUC4 nas células cancerosas do pâncreas ativando o receptor de nicotina α-7 (α7nAChR), sinalizando via JAK2-STAT3 para promover a metástase.
Hermann et al. afirmam que seus últimos achados fornecem fortes razões para eliminar a ingestão de nicotina, pois é o principal fator de risco para o PDAC, e para projetar regimes de tratamento baseados em metformina para pacientes de alto risco para o PDAC.