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OVERVIEW

Os agentes baixantes lipídicos são usados para tratar hipercolesterolemia e dislipidemias. Estes agentes são alguns dos medicamentos mais utilizados nos Estados Unidos da América. São tipicamente utilizados a longo prazo e muitas vezes em combinação. Os principais efeitos dos medicamentos para baixar lipídios estão na redução dos níveis séricos de lipoproteína de baixa densidade (LDL), que se acredita serem predispostos à aterosclerose e suas complicações, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e doença vascular periférica. Alguns desses agentes também diminuem os níveis de triglicerídeos e outros podem aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL), que se acredita serem protetores contra a aterosclerose. Os medicamentos para a dislipidemia podem ser agrupados em cinco categorias: fibratos, resinas ácidas biliares, co-enzima hidroximetilglutaril A (HMG-CoA) redutase inibidores (conhecidos coletivamente como estatinas), pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) inibidores e agentes diversos.

As resinas ácidas biliares ou sequestrantes são os mais antigos e seguros agentes baixadores de lipídios, mas são menos potentes do que outras classes agora disponíveis e nem sempre são bem tolerados. Os sequestrantes ácidos biliares são altamente carregados positivamente e ligam-se aos ácidos biliares carregados negativamente no intestino, inibindo a sua actividade solubilizante lipídica e reduzindo assim a absorção do colesterol. Eles também inibem a reabsorção dos ácidos biliares (cuja absorção é tipicamente de 95%) e assim causam uma contração do pool de ácidos biliares, o que leva a um aumento da síntese de ácidos biliares que competem com a síntese de colesterol no fígado; isto também pode contribuir para uma diminuição do colesterol. Três sequestrantes de ácidos biliares estão disponíveis nos Estados Unidos: colestiramina (Questran: 1973), colestipol (Colestid: 1977) e colesevelam (Welchol: 2000). Estes agentes são também utilizados para a terapia do prurido pela sua actividade na redução dos “pruritogénicos” que se acumulam nas formas colestáticas de doença hepática. As resinas ácidas biliares não são absorvidas e não foram ligadas a casos de lesões hepáticas clinicamente aparentes. No entanto, verificou-se que algumas resinas ácidas biliares causam leves elevações séricas de aminotransferase, geralmente nos primeiros meses após o início da terapia e sem sintomas ou elevações séricas de bilirrubina ou de fosfatase alcalina. Estas elevações enzimáticas séricas têm sido descritas com mais frequência após a colestiramina.

Fibratos são agentes derivados do ácido fídrico e são usados para baixar os lipídios plasmáticos e particularmente os níveis de triglicéridos. Acredita-se que seu mecanismo de ação seja através da ativação dos receptores hepáticos ativados pelo proliferador do peroxisoma (PPARs), que regulam a transcrição gênica das enzimas envolvidas na síntese e secreção de lipídios. Três fibratos foram disponíveis e utilizados nos Estados Unidos: gemfibrozil (Lopid: 1981), fenofibrato (Lifibra, Tricor, Antara, Lipofen, Trigilde: 1993) e clofibrato (Abitrate, Atromid-S: retirado em 2002). Todos os três têm sido associados com elevações de aminotransferase sérica leve a moderada durante a terapia que são tipicamente transitórias, assintomáticas e podem se resolver mesmo com continuação. O Clofibrato foi retirado do uso devido aos seus efeitos colaterais e à falta de efeito a longo prazo na redução da mortalidade cardiovascular. Gemfibrozil e fenofibrato permanecem em uso em larga escala. O fenofibrato tem sido mais convincentemente ligado a casos de lesão hepática clinicamente aparente, que pode ser grave e prolongada e levar a doença hepática crônica e cirrose.

A co-enzima hidroximetilglutaril A (HMG-CoA) inibidores da redutase (estatinas) são os mais potentes, melhor tolerados e mais amplamente utilizados agentes de redução do colesterol e representam alguns dos medicamentos mais comumente prescritos nos Estados Unidos. A HMG-CoA redutase é o passo limitador da síntese de colesterol pelo fígado e a inibição de sua atividade causa uma diminuição significativa nos níveis de colesterol total e LDL. As estatinas também têm efeitos menores sobre os níveis de triglicérides ou HDL. Sete estatinas estão disponíveis nos Estados Unidos: lovastatina (Mevacor: 1987), pravastatina (Pravachol: 1991), simvastatina (Zocor: 1991), fluvastatina (Lescol: 1993), atorvastatina (Lipitor: 1996), rosuvastatina (Crestor: 2003) e pitavastatina (Levalo: 2009). Todas as estatinas têm sido associadas a elevações de aminotransferase sérica leve a moderada durante a terapia que são tipicamente transitórias, assintomáticas e podem se resolver mesmo com continuação. Todas também têm sido associadas com raros casos de lesão hepática aguda clinicamente aparente.

Inibidores de proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) são uma nova classe de agentes para tratar a hipercolesterolemia, que foram introduzidos pela primeira vez em 2015. PCSK9 é uma serina protease circulante que diminui a atividade do receptor de colesterol LDL no fígado. O bloqueio deste receptor pela circulação do PCSK9 causa uma diminuição na absorção de partículas de colesterol LDL, resultando em um aumento do colesterol LDL no sangue. Portanto, a inibição da atividade dessa proteína deve causar uma diminuição do colesterol total e do colesterol LDL. Dois anticorpos monoclonais humanos para o PCSK9 foram desenvolvidos e aprovados para uso nos Estados Unidos em 2015: alirocumab (Praluent) e evolocumab (Repatha). O tratamento com estes anticorpos monoclonais demonstrou diminuir o colesterol LDL em 50% ou mais em pacientes com hipercolesterolemia familiar (homozigotos e heterozigotos), bem como em pacientes resistentes ou intolerantes a medicamentos para baixar lipídios padrão, tais como as estatinas. Os anticorpos monoclonais anti-PCSK9 são normalmente administrados por via subcutânea a cada 2 ou 4 semanas. Inicialmente, o seu uso era limitado a doentes com hipercolesterolemia grave que não podiam ser controlados satisfatoriamente com estatinas. Recentemente, no entanto, demonstraram diminuir a frequência dos eventos cardiovasculares e é provável que a sua utilização venha a expandir-se no futuro. Nenhum dos agentes monoclonais anti-PCSK9 tem sido ligado a episódios de lesão hepática clinicamente aparente.

As medicações diversas usadas para hipercolesterolemia ou dislipidemia incluem niacina, ácidos graxos ômega-3, ezetimibe, mipomersen e lomitapide. A niacina é uma vitamina B solúvel em água (vitamina B3, ácido nicotínico), mas quando usada para tratar dislipidemia, é administrada em doses muito superiores às necessidades mínimas como vitamina. A niacina age reduzindo a síntese de triglicéridos através da inibição da síntese e esterificação dos ácidos gordos livres. A niacina afeta favoravelmente todos os aspectos da dislipidemia e é o agente mais potente disponível para aumentar os níveis de colesterol HLD. A niacina está disponível em múltiplas formas genéricas e em combinação com várias estatinas (lovastatina: Advicor e simvastatina: Simcor). Doses elevadas de niacina estão associadas a uma elevada taxa de lesões hepáticas agudas, particularmente se tomadas como formas de libertação lenta.

Os ácidos gordos Omega-3 são ácidos gordos polinsaturados essenciais que têm várias funções no metabolismo e saúde normais. Comumente referidos como “óleo de peixe”, muitas formulações de ácidos gordos ómega 3 estão disponíveis no mercado como suplementos nutricionais de apoio à saúde em geral. Doses elevadas de ácidos gordos ómega 3 podem baixar os níveis séricos de triglicéridos e várias formulações foram desenvolvidas como medicamentos de prescrição para a terapia da hipertrigliceridemia grave, incluindo ésteres etílicos ácidos ómega 3 (Lovaza 2004), icosapentes etílicos (Vascepa, 2012) e ácidos carboxílicos ómega 3 (Epanova, 2014). Estes agentes têm ocasionalmente sido associados a elevações transitórias e suaves da enzima sérica durante o tratamento, mas não têm sido ligados a casos de lesões hepáticas clinicamente aparentes.

Ezetimibe (Zetia: 1999) é um agente baixador de lipídios que age por inibição da absorção do colesterol, através da ligação à proteína intestinal conhecida como Neiman Pick C1 como a proteína 1, a principal proteína transportadora do colesterol no intestino. A inibição da absorção do colesterol é geralmente seguida por um aumento na síntese de colesterol hepático, que pode ser bloqueada pelos inibidores da HMG-CoA redutase. Por estas razões, ezetimibe é normalmente usado em conjunto com estatinas e é frequentemente usado em combinações fixas (Vytorin). O Ezetimibe tem sido ligado a uma baixa taxa de elevação sérica de aminotransferase leve a moderada durante a terapia e raros casos de lesões hepáticas agudas clinicamente aparentes.

Dois novos agentes tornaram-se disponíveis em 2013 para terapia de hipercolesterolemia homozigotosa familiar, um erro inato raro mas grave do metabolismo marcado por altos níveis de colesterol lipoproteico de baixa densidade e início das complicações da aterosclerose na infância. Mipomersen (Kynamro) é um oligonucleotídeo antisense que se liga ao mRNA que codifica a apolipoproteína B. Lomitapide (Juxtapid) é um inibidor da proteína transportadora dos triglicéridos microssomiais que bloqueia a produção de apolipoproteínas B contendo lipoproteínas no fígado e intestino. Ambos os agentes podem reduzir os níveis séricos de colesterol em 25% a 30% em pacientes com hipercolesterolemia familiar; no entanto, ambos são hepatotóxicos e o seu uso é restrito. Tanto o mipomersen como a lomitapida podem causar elevações séricas de aminotransferase e esteatose hepática, podendo assim induzir ou exacerbar o fígado gorduroso não alcoólico.

Os seguintes medicamentos para dislipidemia e hipercolesterolemia são discutidos individualmente em LiverTox:

• Anticorpos Monoclonais, Anti-PCSK9
• Diversos

  • Mipomersen