Successful management of anti-GBM disease in a 5½-year-old girl

Introduction

Choroba przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (anti-GBM) jest rzadkim zaburzeniem autoimmunologicznym charakteryzującym się szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek ze zmianami półksiężycowatymi, które dotyczą większości kłębuszków nerkowych. Jest ona definiowana przez obecność autoprzeciwciał skierowanych na specyficzne cele antygenowe w obrębie błony podstawnej kłębuszków nerkowych i/lub płuc. Przeciwciała te wiążą się z łańcuchem α-3 kolagenu typu IV znajdującym się w tych wyspecjalizowanych błonach. Jest on przyczyną u 10-20% pacjentów z crescentrycznym kłębuszkowym zapaleniem nerek. Sugeruje się, że choroba występuje we wszystkich grupach wiekowych, ale szczyt zachorowań przypada na trzecią dekadę życia u młodych mężczyzn, a drugi szczyt zachorowań przypada na szóstą i siódmą dekadę życia i dotyczy w równym stopniu mężczyzn i kobiet. Izolowana choroba nerek jest częstsza u osób starszych. Chociaż szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek w dzieciństwie jest dość rzadkie, obserwowaliśmy chorobę anty-GBM u 5½-letniego dziecka, z doskonałym wynikiem dzięki skojarzonej terapii dializą, plazmaferezą, glikokortykoidem i pulsacyjnym cyklofosfamidem.

Przypadek

5½-letnia turecka dziewczynka uskarżająca się na gorączkę, złe samopoczucie i bóle stawów została przyjęta do miejscowego szpitala. Przed wystąpieniem tych objawów miała słaby apetyt i wysoką gorączkę. Podejrzewano dur brzuszny i podano sulbaktam-ampicylinę. W 3. dobie leczenia u pacjentki wystąpiło zabarwienie moczu na kolor kola. Z powodu szybkiego pogarszania się funkcji nerek pacjentka została przeniesiona z jednego szpitala do drugiego. Po przyjęciu do naszego szpitala uniwersyteckiego pacjentka została poddana dializie otrzewnowej i otrzymała sześciokrotnie dożylnie metilprednizolon w dużej dawce oraz pulsacyjnie cyklofosfamid w dużej dawce (500 mg/m 2 ). Przyjmowała doustnie prednizon w dawce 60 mg/m 2 /dobę.

Wywiad chorobowy i rodzinny pacjentki był bez zmian, z negatywnym wywiadem w kierunku zaburzeń krzepnięcia, chorób nerek, wysypki, kaszlu, krwioplucia, artralgii i wszelkich leków z wyjątkiem pokrewieństwa rodziców. W badaniu przedmiotowym pacjentka sprawiała wrażenie bladej, jej temperatura ciała wynosiła 37,1°C, tętno 118/min, a ciśnienie tętnicze 100/60 mmHg. Była oligoanuryczna. W badaniu moczu stwierdzono białko 3 (+), krew 3 (+), osad: liczne dysmorficzne krwinki czerwone i 5-10 krwinek białych w polu wysokiej mocy. Pełna morfologia krwi wykazała hemoglobinę 5,2 g/dl, podwyższoną liczbę krwinek białych 26 400/mm 3 i płytek krwi 311 000/mm 3 . Szybkość sedymentacji erytrocytów była znacznie podwyższona i wynosiła 108 mm/h. W biochemii surowicy krwi stwierdzono: azot mocznikowy we krwi (BUN) 52 mg/dl, kreatyninę 3,2 mg/dl, sód 131 mEq/l, potas 3,1 mEq/l, chlor 104 mEq/l, albuminy 3,1 g/dl i wapń 9,6 mg/dl. Fosfataza alkaliczna i enzymy wątrobowe były prawidłowe. Badanie radiologiczne klatki piersiowej, testy czynnościowe płuc oraz elektrokardiogram były prawidłowe. Ultrasonografia nerek wykazała echogeniczne, normalnej wielkości nerki z utratą zróżnicowania korowo-śródmiąższowego. Poziomy dopełniacza i IgA były prawidłowe. Badanie przesiewowe w kierunku zapalenia wątroby było negatywne, c-ANCA, p-ANCA, ANA i anty-DNA były negatywne, ale krążące przeciwciała anty-GBM były silnie pozytywne (164 U/ml, norma: 0-10 U/ml). 3 dni po przyjęciu wykonano przezskórną biopsję nerki. Materiał do biopsji składał się z kory nerki i zawierał 14 kłębuszków nerkowych. W mikroskopii świetlnej we wszystkich kłębuszkach stwierdzono proliferację pozakapilarną, powodującą powstawanie półksiężyców z zapadaniem się naczyń włosowatych. Tworzenie się półksiężyców było rozproszone. Półksiężyce komórkowe składały się z proliferujących komórek nabłonkowych w przestrzeni Bowmana z domieszką monocytów i neutrofilów. Stwierdzono również umiarkowane uszkodzenie śródmiąższu kanalików. Barwienie immunofluorescencyjne wykazało linijny wzór dla IgG i ogniskowy dla C3 wzdłuż całego GBM. Cechy te wskazywały na rozsiane półksiężycowate kłębuszkowe zapalenie nerek, a rozpoznaniem była choroba anty-GBM. Pacjentka została przyjęta na oddział intensywnej terapii dziecięcej, gdzie kontynuowano dializę otrzewnową. Kontynuowano również doustne leczenie prednizonem w dawce 60 mg/m 2 /dobę. W 2. dobie hospitalizacji do protokołu leczenia włączono plazmaferezę w celu usunięcia krążących przeciwciał anty-GBM. Wymiany osocza dokonywano przy użyciu filtra osoczowego z pustymi włóknami, początkowo codziennie, a następnie dzień po dniu.

W 9. dobie po przyjęciu do szpitala u pacjentki wystąpiły nagłe drgawki toniczno-kloniczne. Pierwsze drgawki zareagowały na midazolam, ale w następnych dniach wystąpiły dwa dodatkowe napady uogólnione. W chwili wystąpienia napadów chora była normotensyjna, badanie dna oka było bez zmian, a stężenie elektrolitów, glukozy i wapnia w surowicy mieściło się w granicach normy. Markery serologiczne, w tym ANCA, były nadal ujemne, a miano przeciwciał anty-GBM było obniżone (40 U/ml) w porównaniu z wartością przy przyjęciu. Natychmiastowy rezonans magnetyczny (MRI) mózgu wykazał obszary o wysokiej intensywności sygnału w obu korach czołowo-ciemieniowych. Zostały one zinterpretowane jako objawy naczyniowe przypominające niedokrwienie mózgu ( Rycina 1 ). EEG wykazało częściową aktywność padaczkową. W związku z tym do leczenia włączono karbamazepinę. W kontrolnym badaniu MRI stwierdzono znaczną poprawę zmian w mózgu ( rycina 2 ). W kolejnych dniach wystąpiły dwa znaczące epizody krwawienia z odbytu.

Podczas jej obserwacji ciśnienie krwi było również umiarkowanie podwyższone i rozpoczęto leczenie enalaprylem i amplodypiną. Po tygodniu ciśnienie krwi wróciło do normy. Gdy tylko kreatynina spadła do 1,7 mg/dl, przerwano dializę otrzewnową, a po dziewiątym kursie zaprzestano plazmaferez. Przełączono na prednizon w dawce 30 mg/m 2 /dobę. W tym czasie do protokołu leczenia ponownie włączono pulsacyjną terapię cyklofosfamidem w dawce 500 mg/m 2 w odstępie miesięcznym. Obserwowano zmniejszające się miano przeciwciał anty-GBM, mierzone co tydzień, które było silnie związane z poprawą kliniczną.

Po upływie 8 tygodni wszystkie objawy ogólnoustrojowe ustąpiły, mocz był przejrzysty, funkcje nerek prawidłowe (BUN 14 mg/dl, kreatynina 0,9 mg/dl), a miano przeciwciał anty-GBM było ujemne, w związku z czym pacjentka została wypisana.

Po wypisie otrzymywała co miesiąc pulsacyjnie metyloprednizolon w dawce 250 mg/dobę przez trzy kolejne dni oraz co miesiąc pulsacyjnie dożylnie cyklofosfamid w dawce 500 mg/m 2 przez 6 miesięcy. Po odstawieniu cyklofosfamidu przez 5 miesięcy podawano mykofenolan mofetylu. Stopniowo redukowano dawkę doustnego prednizolonu i zamieniono go na terapię naprzemienną. Obecnie pacjentka jest leczona małymi dawkami steroidów naprzemiennie. Od 15 miesięcy nie wystąpił u niej nawrót choroby, a w ostatniej kontroli ambulatoryjnej stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 0,9 mg/dl.

Dyskusja

Udokumentowaliśmy pełne przywrócenie funkcji nerek u 5½-letniej dziewczynki z ciężką niewydolnością nerek spowodowaną chorobą wywołaną przez przeciwciała anty-GBM.

Choroba anty-GBM charakteryzuje się linijnym odkładaniem IgG wzdłuż GBM z zajęciem płuc (zespół Goodpasture’a) lub izolowanym zapaleniem nerek. Spekulatywnymi czynnikami etiologicznymi uczestniczącymi w inicjacji produkcji przeciwciał są czynniki zakaźne, takie jak wirus grypy, substancje chemiczne (rozpuszczalniki węglowodorowe), leczenie penicylaminą i idiopatyczna nefropatia błoniasta. U naszej pacjentki rozpoznanie choroby anty-GBM ustalono na podstawie obecności przeciwciał anty-GBM w surowicy oraz wyników biopsji nerki, która ujawniła rozsiane, półksiężycowate kłębuszkowe zapalenie nerek. Schemat terapeutyczny składa się z plazmaferezy w celu usunięcia krążących przeciwciał anty-GBM i innych mediatorów zapalenia w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi w celu zahamowania dalszego tworzenia przeciwciał. Leczenie z wyboru polegało na równoczesnym podawaniu osocza wymiennego, steroidów i leków cytotoksycznych, takich jak cyklofosfamid, a następnie kwasu mykofenolowego. Pomimo tak agresywnego leczenia, w 9. dobie hospitalizacji wystąpiły drgawki, a po tygodniu od ich rozpoczęcia doszło do znacznego krwawienia z odbytu. Jej przebieg kliniczny uznano za powikłany układowym zapaleniem naczyń ANCA-negatywnym, które manifestowało się drgawkami wskazującymi na zajęcie mózgu i krwawieniem z odbytu wskazującym na zajęcie jelit. Bez żadnej dodatkowej interwencji terapeutycznej w ciągu następnego tygodnia nastąpiła poprawa przebiegu klinicznego i wyników badań radiologicznych, co było godne uwagi. ANCA-ujemne zapalenie naczyń mózgowych może być ciężkim powikłaniem chorób naczyń u dzieci. Jednak ANCA-negatywne zapalenie naczyń mózgowych w przebiegu choroby anty-GBM u dzieci jest niezwykle rzadkie. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą jest to pierwszy opisany przypadek u niemowlęcia. Wcześniej opisywano to tylko u nastolatka. Biorąc pod uwagę wszystkie te aspekty, godne uwagi w naszym przypadku jest nie tylko wystąpienie choroby anty-GBM w wieku 5 lat i jej dalsze powikłanie prawdopodobnym procesem naczyniowym, ale także doskonała odpowiedź na leczenie i jego korzystny wynik.

W podsumowaniu, choroba przeciwciał anty-GBM jest dość rzadką, ale uleczalną przyczyną niewydolności nerek w dzieciństwie, w której szybkie rozpoznanie i rozpoczęcie dokładnej terapii może być rozpoczęte tak wcześnie, jak to możliwe.

Oświadczenie o konflikcie interesów . Nie zgłoszono.