October 2020 Issue
Probiotics and Immune Health
By Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, No. 8, P. 30
Czy wyprzedzamy naukę?
Badania nad rolą mikrobioty jelitowej w zdrowiu człowieka to szybko rozwijający się obszar nauki. Przewód pokarmowy jest największym interfejsem między nami a naszym środowiskiem zewnętrznym, a większość naszych komórek odpornościowych rezyduje w ścianie jelita grubego. Naturalnie, rodzi to pytania o rolę probiotyków w funkcjonowaniu układu odpornościowego.
Probiotyki – żywe mikroorganizmy, które, podawane w odpowiednich ilościach, przynoszą korzyści zdrowotne swojemu gospodarzowi – wykazano, że poprawiają aspekty zdrowia jelit, więc wydaje się logicznym założeniem, że probiotyki mogą poprawić nasze zdrowie immunologiczne. W rzeczywistości, nie brakuje twierdzeń, że probiotyki wspierają zdrowie immunologiczne, ale czy te twierdzenia są poparte naukowo?
Mikrobiota jelitowa i odporność
Mikrobiota jelitowa człowieka – populacja szacowanych na 100 bilionów mikroorganizmów, które żyją w naszych jelitach – zapewnia nam pewne korzyści, których nasze ciała nie mają same, w tym odporność na infekcje i dojrzewanie naszych układów odpornościowych.1 Wiadomo, że mikrobiota jelitowa i ludzki układ odpornościowy mają dwukierunkowy związek: Nasza mikrobiota jelitowa rozwija i reguluje nasz złożony układ odpornościowy, a w zamian nasz układ odpornościowy utrzymuje symbiotyczną relację między nami a naszą wspólnotą mikrobiologiczną.1-3
Aby utrzymać tę relację i osiągnąć równowagę między tolerancją immunologiczną a stymulacją immunologiczną (stanem zapalnym), która jest kluczem do zdrowego, prawidłowo funkcjonującego układu odpornościowego, nasze mikroby jelitowe i nasze komórki odpornościowe muszą być w stanie „rozmawiać” ze sobą. Na tę wzajemną komunikację ma wpływ stan naszej bariery jelitowej, zwanej czasem „śluzówkową zaporą ogniową „1,2
Integralność bariery jelitowej
Układ odpornościowy buduje i utrzymuje barierę jelitową, która składa się z połączenia śluzu, komórek nabłonka jelitowego, immunoglobuliny A (IgA), peptydów przeciwdrobnoustrojowych i innych komórek odpornościowych. Oprócz ułatwiania komunikacji między naszym układem odpornościowym a mikrobiotą, bariera ta pomaga chronić mikrobiotę jelitową poprzez utrzymywanie jej w jelitach.2
Warstwa śluzu chroni nabłonek przed enzymami trawiennymi i blokuje przechodzenie bakterii – pomagając w zapobieganiu chorobom zakaźnym i zapalnym – jednocześnie umożliwiając przechodzenie składników odżywczych i płynów. Śluz jest zbudowany głównie z glikoprotein zwanych mucynami, które są wydzielane przez komórki nabłonka.1,4
Łącznie, śluz i warstwy nabłonka działają jako fizyczna bariera między mikrobami jelitowymi a lamina propria, cienką warstwą tkanki łącznej, która mieści kilka komórek odpornościowych.1,2,5 Bogata w komórki lamina propria zawiera limfocyty – zarówno limfocyty T, jak i komórki B wydzielające IgA – makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki tuczne i różne białe krwinki, z których wszystkie odgrywają rolę w funkcjach odpornościowych.6,7
Odpowiedź na patogeny
Nasze mikroby jelitowe wspierają zdrowie układu odpornościowego poprzez bezpośrednią interakcję z mikrobami chorobotwórczymi – tworząc dla nich nieprzyjazne środowisko za pomocą różnych środków – lub stymulując nasz układ odpornościowy do wykonania zadania.1,2 Z kolei zdrowy układ odpornościowy chroni mikrobiotę jelitową atakując mikroby chorobotwórcze, jednocześnie tłumiąc reakcje zapalne na niepatogenne substancje obce, które przyjmujemy, w tym żywność.
Jest to ważne, ponieważ niewłaściwe reakcje immunologiczne na niepatogenne bakterie lub składniki diety przyczyniają się do rozwoju kilku chorób jelitowych i autoimmunologicznych, w tym celiakii, zespołu jelita drażliwego, nieswoistych zapaleń jelit i alergii pokarmowych.1,2,4 Komórki odpornościowe odpowiedzialne głównie za tłumienie niewłaściwych odpowiedzi immunologicznych to komórki regulatorowe T (Treg), które powstają zarówno w grasicy, jak i w przewodzie pokarmowym.2
Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe
Jedną z dróg do produkcji Treg są krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), które są produktami ubocznymi fermentacji mikrobiologicznej węglowodanów. Podstawowe SCFAs to octan, maślan i propionian.
SCFAs obniżają pH jelita, pomagając zahamować wzrost niektórych drobnoustrojów chorobotwórczych.8 Chociaż od dawna wiadomo, że SCFAs pomagają regulować odporność, najnowsze dowody wskazują, że mogą one indukować wydzielanie cytokin i wytwarzanie komórek Treg w jelitach.2,9 Na przykład, maślan bezpośrednio może zmniejszać wydzielanie prozapalnych cytokin interleukiny 6 i 12 (IL-6 i IL-12) i zwiększać wydzielanie przeciwzapalnej (immunoregulującej) cytokiny interleukiny 10 (IL-10) przez komórki dendrytyczne. Ponadto, zarówno maślan, jak i propionian mogą skłonić komórki dendrytyczne do promowania komórek Treg.4
Zdolność mikrobów jelitowych do pośredniego wpływania na komórki dendrytyczne jest ważna, ponieważ komórki dendrytyczne działają również jako posłańcy między wrodzonym i adaptacyjnym układem odpornościowym, albo przez bezpośredni kontakt z komórkami odpornościowymi, albo przez uwalnianie cytokin zarówno prozapalnych, jak i przeciwzapalnych.4
Odporność wrodzona jest naszym systemem obronnym pierwszej linii, szybko reagującym na obecność patogennych mikrobów i chroniącym nas przed infekcją. Ta linia frontu, która obejmuje neutrofile, monocyty, makrofagi i komórki NK (natural killer), nie jest specyficzna w rozpoznawaniu i zwalczaniu patogenów. Odporność adaptacyjna, z drugiej strony, rozwija się wolniej, ale celuje w określone patogeny bardziej skutecznie i ma długotrwałą pamięć ochronną, umożliwiającą lepszą reakcję, gdy patogeny zostaną ponownie napotkane.
Komórki limfocytów B i T są głównymi graczami w adaptacyjnym układzie odpornościowym. Komórki B wydzielają przeciwciała, a komórki T mają różne role dzięki swoim podtypom: Komórki pomocnicze T (Th lub komórki CD4+) i cytotoksyczne komórki T (CD8+).
Probiotyki i odporność
Więc to jest to, co nasze endogenne – lub natywne – mikroby jelitowe mogą zrobić dla naszych układów odpornościowych. Ale co z bakteriami probiotycznymi i innymi mikrobami, które ludzie przyjmują za pośrednictwem suplementów, żywności i napojów?
Podobnie jak endogenne mikroby jelitowe, probiotyki wykazują właściwości immunomodulujące poprzez bezpośrednie i pośrednie szlaki. Na drodze bezpośredniej, probiotyki mogą zwiększać aktywność makrofagów i komórek NK lub modulować wydzielanie immunoglobulin i cytokin. Na drodze pośredniej probiotyki mogą wzmacniać barierę nabłonka jelitowego, zmieniać wydzielanie śluzu oraz skutecznie konkurować z bakteriami patogennymi i je wykluczać.1
Mechanizmy bezpośrednie
Podobnie jak endogenne mikroby jelitowe, różne probiotyki można sklasyfikować jako prozapalne lub przeciwzapalne, zgodnie z ich zdolnością do stymulowania lub regulowania komórek immunologicznych i nieimmunologicznych.10 W idealnej sytuacji układ odpornościowy jest stymulowany, gdy musi walczyć z patogenami, a regulowany, gdy nie ma rzeczywistego zagrożenia.
Zapalne gatunki probiotyków indukują odporność IL-12 i komórek NK oraz mają zdolność działania przeciwko infekcjom i komórkom nowotworowym, a także przeciwko alergiom.7,11,12 Probiotyki przeciwzapalne mogą indukować produkcję IL-10 i Treg,11 co może zmniejszać ryzyko alergii, nieswoistych zapaleń jelit, chorób autoimmunologicznych i innych reakcji zapalnych.12 Poprzez modulowanie odpowiedzi immunologicznej i indukowanie rozwoju komórek Treg, probiotyki mogą pomóc w zachowaniu homeostazy jelitowej.10
Na przykład, spożywanie szczepu Bifidobacteria infantis przez zdrowych ochotników spowodowało zwiększenie odsetka komórek Treg we krwi. Spożywanie B infantis przez pacjentów z łuszczycą, osoby z zespołem przewlekłego zmęczenia i osoby z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego doświadczyły obniżonego poziomu biomarkerów prozapalnych w surowicy, takich jak białko C-reaktywne, co prawdopodobnie było spowodowane zwiększoną liczbą komórek Treg.4
Niektóre probiotyki, w tym kilka gatunków Lactobacillus i Bifidobacterium, mogą wpływać na komórki NK T, grupę komórek, które mają cechy zarówno komórek T, jak i komórek NK i odgrywają rolę w kilku aspektach odporności. Jednak konsekwencje tego u ludzi są niejasne.4,12 Probiotyki te mogą również stymulować produkcję IgA, IL-10, transformującego czynnika wzrostu beta i IL-6 w komórkach nabłonka, błony śluzowej i/lub blaszki właściwej.12
Mechanizmy pośrednie
Ścisłe połączenia między komórkami nabłonka są kluczowym czynnikiem integralności bariery jelitowej. Kiedy białka tworzące ścisłe połączenia ulegają dysregulacji, bariera jelitowa zostaje naruszona i może dojść do rozwoju nieszczelnego jelita.1,13 Różne składniki odżywcze mogą regulować białka ścisłych połączeń, a niektóre probiotyki mogą mieć podobną zdolność.1 Na przykład badania wykazały, że kilka specyficznych szczepów probiotycznych, w tym E coli Nissle 1917, B infantis z koktajlu VSL#3 i kilka szczepów Lactobacillus było w stanie pozytywnie zmienić regulację białek ścisłych połączeń. Większość badań przeprowadzono na zwierzętach lub w warunkach laboratoryjnych, ale Lactobacillus plantarium wykazał pozytywne efekty podczas badań na ludziach.1,6
Specyficzne szczepy bakterii probiotycznych, w tym niektóre z rodziny Lactobacillus, okazały się regulować ekspresję mucyn, a zatem pośrednio regulować układ odpornościowy poprzez wspieranie zdrowej warstwy śluzu. Większość badań wspierających to zjawisko przeprowadzono w warunkach in vitro, przy czym niektóre z nich pokrywają się z badaniami nad szczepami probiotycznymi, które pomagają regulować białka ścisłych połączeń. Jednym z nich jest VSL#3.1,4
Dodatkowo, niektóre mikroby probiotyczne mogą indukować metabolizm witaminy A do kwasu retinowego przez komórki dendrytyczne – ważne dla zdrowia immunologicznego – przynajmniej in vitro i w modelach zwierzęcych, a Lactobacillus rhamnosus może indukować rozwój enzymu dendrytycznego, który z kolei indukuje rozwój śluzówkowych komórek Treg.4
Gdy ludzkie endogenne mikroby jelitowe są w stanie zająć wszystkie funkcjonalne nisze w mikrobiocie, skutecznie wypierają wszelkie bakterie patogenne. Ale kiedy niektóre z tych nisz pozostają otwarte, suplementacja probiotykami może potencjalnie wypełnić te puste przestrzenie i zapobiec lub zmniejszyć inwazję i kolonizację przez bakterie patogenne.
Probiotyki mogą również zmieniać środowisko jelitowe poprzez wytwarzanie SCFAs, kwasu mlekowego, bakteriocyn (toksyn na bazie białka wytwarzanych przez jeden gatunek bakterii w celu zahamowania wzrostu blisko spokrewnionego szczepu bakterii), reaktywnych form tlenu (które mogą regulować odpowiedź immunologiczną komórek T) i innych metabolitów, które mogą hamować wzrost patogennych mikrobów.11,12 Ponieważ wybrane probiotyki chronią przed bakteriami chorobotwórczymi i pomagają zapewnić przetrwanie endogennych mikrobów, ma to również pośredni wpływ na funkcje immunologiczne. Kilka szczepów Lactobacillus zostało zidentyfikowanych jako posiadające te właściwości.1
Probiotyki i COVID-19
Choć „zwiększanie odporności” było przedmiotem zainteresowania na długo przed pandemią koronawirusów, teraz jest to święty Graal. Podczas gdy wykazano, że niektóre probiotyki zmniejszają ryzyko infekcji wirusowych, ważne jest, aby pamiętać, że nie były one badane specjalnie pod kątem zapobiegania lub leczenia COVID-19.
W 2005 roku w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu interwencyjnym 479 zdrowych dorosłych w wieku od 18 do 67 lat otrzymywało codziennie suplementy witaminowe i mineralne, z lub bez określonych szczepów probiotycznych lactobacillus i bifidobacteria. Po trzech miesiącach, przyglądając się częstości występowania przeziębienia, uczestnicy, którzy otrzymywali probiotyki, wracali do zdrowia średnio o dwa dni wcześniej i mieli mniejsze nasilenie objawów. Grupa otrzymująca probiotyki miała również większy wzrost liczby komórek CD8+ i CD4+.14
W 2015 roku w przeglądzie Cochrane dotyczącym randomizowanych badań kontrolowanych porównujących probiotyki z placebo w celu zapobiegania ostrym infekcjom górnych dróg oddechowych (URTI) stwierdzono, że probiotyki były lepsze niż placebo w zmniejszaniu liczby uczestników doświadczających epizodów ostrego URTI i średniego czasu trwania epizodu ostrego URTI, a także zmniejszaniu stosowania antybiotyków i nieobecności w szkole związanych z przeziębieniem. Autorzy twierdzą, że sugeruje to, że probiotyki mogą być bardziej korzystne niż placebo w zapobieganiu ostrym URTI, z zastrzeżeniem, że jakość dostępnych dowodów była niska lub bardzo niska.15
Zważywszy, że niektóre doustnie podawane szczepy probiotyczne okazały się zmniejszać częstość występowania i ciężkość wirusowych URTI, niektórzy eksperci zdrowia publicznego naciskają, aby były one stosowane u pacjentów z COVID-19, zwłaszcza że wiele leków jest wdrażanych, które mają mało danych specyficznych dla COVID-19. Zasugerowano również, że rząd powinien finansować próby probiotyków, jak również próby leków.16
Jednakże inni eksperci podkreślają, że przesłanki do stosowania probiotyków w COVID-19 pochodzą z dowodów pośrednich. W lipcowym liście w The Lancet Gastroenterology and Hepatology autorzy napisali: „Ślepe stosowanie konwencjonalnych probiotyków w COVID-19 nie jest zalecane do czasu lepszego zrozumienia patogenezy SARS-CoV-2 i jego wpływu na mikrobiotę jelitową. Prawdopodobnie konieczne będzie nowatorskie i bardziej ukierunkowane podejście do modulacji mikrobioty jelitowej jako jednego z podejść terapeutycznych COVID-19 i jego chorób towarzyszących.”17
W dokumencie zawierającym wytyczne dotyczące stosowania probiotyków i prebiotyków w COVID-19, zarząd Międzynarodowego Stowarzyszenia Naukowego Probiotyków i Prebiotyków powtarza, że nie wszystkie dowody na to, że probiotyki mogą zmniejszyć częstość występowania i czas trwania URTI, są wysokiej jakości i potrzeba więcej badań, aby potwierdzić te ustalenia, jak również określić optymalny szczep(y), schematy dawkowania oraz czas i czas trwania interwencji. „Ponadto nie wiemy, jak istotne są te badania dla COVID-19, ponieważ wyniki dotyczą wpływu probiotyków na infekcje górnych dróg oddechowych, podczas gdy COVID-19 jest również infekcją dolnych dróg oddechowych i chorobą zapalną” – napisali. „Powtarzamy, że obecnie nie wykazano, aby probiotyki lub prebiotyki zapobiegały lub leczyły COVID-19 lub hamowały wzrost SARS-CoV-2. „18
Przyszłe kierunki
W dziedzinie immunologii odchodzi się od skoncentrowanego na tkance limfoidalnej spojrzenia na układ odpornościowy i zwiększa się ilość badań mających na celu dalsze zrozumienie roli mikrobioty. Jednak do tej pory większość badań nad probiotykami koncentrowała się na wpływie na ludzki metabolizm, a nie na odpowiedź immunologiczną.12
Choć jasne jest, że zdrowie jelit odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu układu odpornościowego, jest jeszcze za wcześnie, by zalecać probiotyki jako sposób na wzmocnienie odporności. Badania wykazały, że probiotyki mają działanie modulujące układ odpornościowy poprzez różne mechanizmy, ale jest to działanie z określonymi szczepami, a nie tylko z przypadkowym suplementem probiotycznym lub marką jogurtu. Wykazanie wpływu na zdrowie immunologiczne wymaga badań konkretnych szczepów probiotycznych ze zdefiniowanymi immunologicznymi punktami końcowymi. Jeśli, powiedzmy, określony szczep bakterii lactobacillus poprawi stan zdrowia immunologicznego, wyniki te nie mogą być ekstrapolowane na inne probiotyki lub szczepy mikrobów w sfermentowanej żywności, które nie zostały określone jako probiotyczne.
Jest to obszar, w którym łatwo jest konsumentom, a także dietetykom i innym pracownikom służby zdrowia, wyprzedzić naukę i podjąć działania lub wydać zalecenia, które nie są oparte na dowodach. Podczas gdy jest to ekscytujący obszar nauki – i jeden z bardziej pilne, biorąc pod uwagę pandemię koronawirusów – ważne jest, aby być w stanie wyartykułować pacjentom i konsumentom różnicę między tym, gdzie nauka jest i gdzie może iść.
„Złożoność tej kwestii polega na tym, że aby twierdzić, że probiotyki mogą poprawić lub wesprzeć zdrowie immunologiczne, trzeba mieć zarówno dane mechanistyczne z badań na ludziach, jak i dane z klinicznych punktów końcowych” – mówi dr Mary Ellen Sanders, właścicielka Dairy & Food Culture Technologies, firmy konsultingowej zajmującej się probiotykami w Centennial w Kolorado. „Istnieje wiele badań wykazujących wpływ na to, co uważane jest za pozytywne markery immunologiczne, ale jeśli nie ma wymiernego wpływu na jakiś znaczący kliniczny punkt końcowy, kogo to obchodzi? Nikogo z nas nie obchodzi, czy zwiększyła się aktywność naszych naturalnych komórek zabójczych. Obchodzi nas, jeśli nie jesteśmy tak prawdopodobne, aby zachorować lub można uzyskać lepsze szybciej.”
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, jest felietonista żywienia dla The Seattle Times, właściciel Nutrition By Carrie, i autor Healthy for Your Life: A Holistic Guide to Optimal Wellness.
2. Belkaid Y, Hand TW. Rola mikrobioty w odporności i stanach zapalnych. Cell. 2014;157(1):121-141.
3. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016;535(7610):65-74.
6. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
7. Aziz N, Bonavida B. Activation of natural killer cells by probiotics. For Immunopathol Dis Therap. 2016;7(1-2):41-55.
9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Maślan i inne krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe jako modulatory odporności: jakie znaczenie dla zdrowia? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715-721.
12. Azad MAK, Sarker M, Wan D. Immunomodulacyjny wpływ probiotyków na profile cytokin. Biomed Res Int. 2018;2018:8063647.
13. Bhat AA, Uppada S, Achkar IW, et al. Tight junction proteins and signaling pathways in cancer and inflammation: a functional crosstalk. Front Physiol. 2019;9:1942.
15. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotyki w profilaktyce ostrych zakażeń górnych dróg oddechowych. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD006895.
16. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Using probiotics to flatten the curve of coronavirus disease COVID-2019 pandemic. Front Public Health. 2020;8:186.
17. Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. Probiotyki i COVID-19: jeden rozmiar nie pasuje do wszystkich. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):644-645.
18. Zarząd Międzynarodowego Stowarzyszenia Naukowego Probiotyków i Prebiotyków. ISAPP przedstawia wytyczne dotyczące stosowania probiotyków i prebiotyków w czasie COVID-19. Strona internetowa Międzynarodowego Stowarzyszenia Naukowego Probiotyków i Prebiotyków. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Opublikowano 1 maja 2020 r.
.