Abstract
W artykule przedstawiono doświadczenie jednego ośrodka dotyczące cech klinopatologicznych i strategii leczenia stosowanych w raku jasnokomórkowym macicy (UCC), rzadkim, agresywnym podtypie histologicznym raka macicy o złym rokowaniu, oraz omówiono parametry związane z przeżyciem wolnym od progresji choroby (PFS) i przeżyciem całkowitym (OS). Retrospektywnemu przeglądowi poddano wszystkie pacjentki (), u których rozpoznano UCC i które były leczone w latach 1994-2009 w jednym ośrodku akademickim. Zebrano dane demograficzne, stopień zaawansowania FIGO, schematy leczenia i nawroty choroby. Pacjenci z wczesnym stadium UCC mieli doskonałą przeżywalność niezależnie od terapii adiuwantowej. Pacjentki w zaawansowanym stadium miały gorsze przeżycie. Brachyterapia wierzchołka pochwy wiązała się z wydłużeniem OS (), ale nie PFS (). Zastosowanie chemioterapii opartej na platynie w połączeniu z brachyterapią koniuszka pochwy nie poprawiło istotnie przeżycia. Nadal konieczne jest określenie innowacyjnych metod leczenia tego nieczęstego raka macicy.
1. Wprowadzenie
Rak endometrium jest najczęstszym nowotworem ginekologicznym w Stanach Zjednoczonych, z 43 470 nowymi przypadkami i 7 950 zgonami oszacowanymi w 2010 roku. Zachorowalność na raka endometrium jest większa niż na wszystkie inne nowotwory złośliwe żeńskich narządów płciowych łącznie. Clear cell carcinoma of the uterine corpus (UCC), rzadki podtyp stanowiący 1-6% nowotworów macicy, charakteryzuje się histologicznie oczyszczeniem cytoplazmy komórek nowotworowych. Pacjentki z UCC częściej prezentują wyższy stopień zaawansowania choroby niż te z histologią endometrioidalną, a histologia jasnokomórkowa jest uważana za zły czynnik prognostyczny. U kobiet z UCC zalecana jest kompleksowa ocena chirurgiczna, z uwagi na wysoki odsetek błędów w ocenie klinicznej. Agresywne, multimodalne leczenie (obejmujące chirurgię, chemioterapię i/lub radioterapię) jest zwykle zalecane w porównaniu z rakiem endometrium typu I. Ze względu na rzadkość występowania UCC, nie ma prospektywnych badań oceniających te metody leczenia wyłącznie u kobiet z UCC .
W porównaniu z rakami endometrioidalnymi i surowiczymi, niewiele wiadomo o szlakach molekularnych i profilu immunofenotypowym zaangażowanym w UCC. Badania potwierdziły, że UCC jest genetycznie odrębny od raka endometrioidalnego. Guzy jasnokomórkowe wykazują podobne profile ekspresji genów niezależnie od narządu pochodzenia. Nowotwory endometrium typu II wykazują tendencję do występowania mutacji p53, w porównaniu z nowotworami typu I.
Celem pracy było przedstawienie cech klinopatologicznych i strategii leczenia stosowanych w UCC oraz określenie, jakie parametry są związane z przeżyciem wolnym od progresji choroby (PFS) i przeżyciem całkowitym (OS).
2. Materiały i metody
Przeprowadzono retrospektywny przegląd kart wszystkich pacjentów z rozpoznaniem UCC w latach 1994-2009, leczonych w Yale-New Haven Hospital (YNHH). Wyszukiwanie w rejestrze guzów YNHH pod hasłami „endometrial cancer” i „clear cell” pozwoliło zidentyfikować 80 pacjentów z UCC.
Przeglądano karty medyczne, w tym karty przyjęć i wypisów, a także raporty patologii chirurgicznej i rejestry leczenia (chemioterapia i radioterapia) oraz dane epidemiologiczne (wiek w momencie diagnozy, pochodzenie etniczne, waga i parytet), dane kliniczne (historia chorób w przeszłości, historia menstruacji, historia palenia, stosowanie hormonów lub tamoksyfenu, osobiste lub rodzinne występowanie innych nowotworów złośliwych, wskaźnik masy ciała (BMI)) oraz dane patologiczne i histologiczne (stopień zaawansowania, zajęcie przestrzeni limfo-naczyniowej, dodatnie wyniki popłuczyn z miednicy, zajęcie polipów, przerzuty do węzłów chłonnych, głębokość inwazji myometrium), a także dane dotyczące przeżycia (przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite). Wszystkie próbki patologiczne i cytologiczne zostały wcześniej przejrzane przez patologów ginekologicznych w YNHH. Siedemdziesiąt sześć pacjentek było klasyfikowanych zgodnie z systemem operacyjnej oceny zaawansowania raka endometrium według Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO) z 1988 roku. Pozostałe 4 pacjentki były leczone wyłącznie paliatywnie.
Dane z obserwacji długoterminowej zostały ocenzurowane w dacie ostatniej obserwacji. PFS obliczano od daty rozpoznania do daty nawrotu, zgonu lub ostatniej obserwacji. OS obliczano od daty rozpoznania do daty zgonu lub daty ostatniej obserwacji. Do analizy przeżycia zastosowano wielozmiennowe modele proporcjonalnych zagrożeń Coxa oraz test Kaplana-Meiera. A uznano za znamienną statystycznie. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Badanie zostało zatwierdzone przez Human Investigation Committee przy Yale University School of Medicine (HIC#0804003674).
3. Wyniki
Zidentyfikowano 80 pacjentów z UCC. Ich średni wiek w chwili rozpoznania wynosił 67 lat (zakres od 43 do 91 lat) (tab. 1). Większość pacjentów była rasy kaukaskiej (86,3%, ). Choroby współistniejące w momencie rozpoznania obejmowały nadciśnienie tętnicze (57,5%), cukrzycę (27,5%) i chorobę wieńcową (17,5%). Parzystość była znana w przypadku 67 pacjentek (83,8%), z których 95,5% było parami. Osiemnaście pacjentek (22,5%) miało w wywiadzie inne nowotwory złośliwe. U 7 chorych (8,8%) rozpoznano wcześniej raka piersi, a u 5 chorych (6,3%) raka jelita grubego. Wywiad rodzinny dotyczący nowotworu złośliwego u krewnego pierwszego stopnia stwierdzono u 34 pacjentów (42,5%), przy czym najczęstszym rozpoznaniem był rak jelita grubego (12,5%, ). Inne nowotwory złośliwe w wywiadzie rodzinnym obejmowały raka piersi (10%, ), macicy (7,5%, ), jajnika, gruczołu krokowego, płuca, żołądka i mózgu.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dwanaście z 80 pacjentek (15%) stosowało hormonalną terapię zastępczą przez dowolny okres czasu. Jedenaście pacjentek (13,8%) stosowało w przeszłości doustne środki antykoncepcyjne, a 5 (6,3%) stosowało tamoksyfen. Większość pacjentek (62,5%, ) miała wskaźnik BMI, który klasyfikował je jako osoby z nadwagą lub otyłe. Dwadzieścia pięć pacjentek (31,3%) zgłosiło, że w przeszłości lub obecnie paliły papierosy.
Czterdzieści z 80 pacjentek (50%) miało chorobę w stadium I, 13 (16,3%) w stadium II, 12 (15%) w stadium III, a 15 (18,8%) w stadium IV (Tabela 2). Większość pacjentek (72,5%, ) miała histologię jasnokomórkową w połączeniu z histologią surowiczą i/lub endometrioidalną. Wszystkie pacjentki z komponentem endometrioidalnym miały chorobę w stopniu 2. lub 3. wg FIGO.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aInternational Federation of Gynecology and Obstetrics. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dziewiętnaście pacjentek (23,8%) miało dodatnie wyniki płukania otrzewnej (Tabela 2). Osiemnastu pacjentów (22,5%) miało udokumentowane przerzuty w momencie rozpoznania. Dwadzieścia pięć pacjentek (31,3%) miało ogniskowy (<10%) komponent czystokomórkowy w obrębie endometrium. Dwadzieścia dwa guzy były czysto czystokomórkowe, a 33 miały mieszaną histologię (Tabela 2). Trzydzieści trzy pacjentki (41,3%) miały inwazję przestrzeni limfowaskularnej. Czterdzieści pięć pacjentek (56,3%) miało zajęcie dolnego odcinka macicy, 25 pacjentek (31,3%) zajęcie szyjki macicy, a 10 pacjentek (12,5%) zajęcie omentalu. Trzynaście pacjentek (16,3%) miało dodatnie węzły chłonne.
Radioterapia była częścią leczenia adiuwantowego u 63 pacjentek (78,8%) (Tabela 3). Wszystkie te chore, z wyjątkiem jednej, otrzymały brachyterapię dopochwową (odległe po załadowaniu źródła 192Ir do dawki całkowitej 21 Gy w 3 frakcjach lub 14 Gy w 2 frakcjach w odległości 0,5 cm od błony śluzowej pochwy). Jedna chora była leczona wyłącznie radioterapią wiązką zewnętrzną (EBRT). Pięć pacjentek otrzymało EBRT wraz z brachyterapią przezpochwową. Jedna pacjentka otrzymała brachyterapię pochwy i radioterapię całego jamy brzusznej z boostem miednicy. Dwie pacjentki były leczone radioterapią tylko w momencie nawrotu choroby. Pięćdziesiąt trzy chore (66,3%) otrzymały chemioterapię (tab. 3). Spośród nich 84,9% () było leczonych schematem opartym na platynie, z czego 35 (66%) otrzymywało karboplatynę () i paklitaksel (175 mg/m2) dożylnie co tydzień przez 6 cykli. Inne stosowane schematy to adriamycyna/cyklofosfamid/cisplatyna (CAP), topotecan i tygodniowy paklitaksel. Czterdzieści jeden z 53 pacjentek, które otrzymały chemioterapię, poddano również brachyterapii pochwy.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aVB: brachyterapia przezpochwowa; bEBRT: radioterapia wiązką zewnętrzną; cWART: radioterapia całego brzucha. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mediana obserwacji dla PFS i OS wynosiła odpowiednio 38 miesięcy (zakres: 0 do 175) i 54 miesiące (zakres: 0 do 250). W przypadku pacjentów z chorobą w stadium I mediana obserwacji dla PFS wynosiła 65,5 miesiąca (zakres: 0 do 160), a dla OS – 69,5 miesiąca (zakres: 5 do 250). U pacjentów z chorobą w stadium II mediana obserwacji dla PFS wynosiła 30 miesięcy (zakres: 0 do 142), a dla OS – 44 miesiące (zakres: 10 do 142), natomiast u pacjentów z rakiem w stadium III mediana obserwacji dla PFS wynosiła 15 miesięcy (zakres: 1 do 95), a dla OS – 20,5 miesiąca (zakres: 1 do 95). U pacjentów z chorobą w stadium IV mediana obserwacji dla PFS wynosiła 10 miesięcy (zakres: 0 do 175), a mediana obserwacji dla OS wynosiła 27 miesięcy (zakres: 0 do 175 miesięcy). Pod koniec badania żyło 48 pacjentów (60%) (5 z chorobą), a 32 pacjentów (40%) zmarło (Tabela 4). W sumie u 17 pacjentów (21,3%) doszło do nawrotu choroby, z czego 4 nadal żyło, a 13 zmarło z powodu choroby. PFS nie różniło się istotnie między pacjentami z chorobą we wczesnym stadium (stadium I&II) i w późnym stadium (stadium III&IV) (Rycina 1(a); ). Jednak OS było istotne pomiędzy tymi dwiema grupami, przy czym mediana OS we wczesnym stadium choroby wynosiła 135 miesięcy (95% CI: 84-250) w porównaniu z medianą OS w późnym stadium choroby wynoszącą 65 miesięcy (Rycina 1(b); ).
|
|||||||||||||||||||||||||||
(a) disease progression-free survival in clear cell endometrial cancer
(b) overall survival in clear cell endometrial cancer
(a) disease progression-(a) progression-free survival in clear cell endometrial cancer
(b) overall survival in clear cell endometrial cancer
(a) Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od progresji choroby we wczesnym stadium choroby w porównaniu z późnym stadium choroby w raku endometrium z komórek jasnych, (b) Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite we wczesnym stadium choroby w porównaniu z późnym stadium choroby w bezbarwnym raku endometrium.
Histologia pacjentki (czysta jasnokomórkowa, jasnokomórkowa plus surowicza lub jasnokomórkowa plus endometrioidalna) nie miała istotnego związku z PFS lub OS. U pacjentek o histologii czystych komórek () mediana PFS wynosiła 30 miesięcy (zakres: 0 do 134), a mediana OS 43,5 miesiąca (zakres: 1 do 134), natomiast u pacjentek z jakimkolwiek komponentem surowiczym () mediana PFS wynosiła 32 miesiące (zakres: 0 do 175), a OS 47 miesięcy (zakres: 0 do 250). Najlepsze przeżycie miały pacjentki o mieszanej histologii endometrioidalnej i jasnokomórkowej (), z medianą PFS 61,5 miesiąca (zakres: 0 do 160) i OS 65,5 miesiąca (zakres: 5 do 237), chociaż nie osiągnęło to znamienności statystycznej w porównaniu z innymi podtypami histologicznymi (). Inwazja przestrzeni limfowaskularnej również nie korelowała klinicznie z przeżyciem.
Operacyjne notatki były dostępne dla 72 pacjentów. Z tych pacjentów, wszyscy z wyjątkiem 4 zostali usunięci do braku choroby resztkowej () lub choroby resztkowej mniejszej niż 1 cm (). Wszyscy pacjenci z chorobą resztkową mieli chorobę w stadium IV. Ich przeżycia wolne od progresji choroby i przeżycia całkowite wahały się od 1 do 70 miesięcy. Biorąc pod uwagę wszystkich pacjentów, obecność choroby resztkowej miała istotny wpływ na OS (), ale nie na PFS (). Mediana całkowitego przeżycia u pacjentów z chorobą resztkową, nawet jeśli optymalnie usunięto ją do mniej niż 1 cm, wynosiła 17,5 miesiąca w porównaniu z 135 miesiącami u pacjentów bez choroby resztkowej.
Występowała istotna zależność między wiekiem w momencie rozpoznania a OS (; iloraz zagrożeń 1,07; 95% CI 1,03-1,12), niezależnie od stadium FIGO. Podwyższony wiek przyczyniał się do skrócenia całkowitego przeżycia. Nie stwierdzono natomiast istotnej zależności między wiekiem w momencie rozpoznania a PFS (; 95% CI 0,98-1,09).
W analizie jednoczynnikowej brachyterapia pochwy, zarówno sama, jak i w połączeniu z inną radioterapią, miała wpływ na OS (mediana przeżycia z napromienianiem: 140 miesięcy versus bez napromieniania: 50 miesięcy; ), ale nie na PFS (). Związek ten nie został odnotowany po przetestowaniu w modelu regresji wielokrotnej. Chemioterapia adiuwantowa nie miała istotnego wpływu na OS () ani PFS (). Kiedy porównano pacjentki leczone brachyterapią pochwy plus karboplatyna i paklitaksel () z pacjentkami, które nie były leczone tym schematem, nie zaobserwowano istotnej różnicy w OS lub PFS ( i , resp.).
4. Dyskusja
Zważywszy na rzadkość rozpoznawania UCC, brakuje istotnych danych w postaci prospektywnych randomizowanych badań kontrolowanych. Historycznie, Abeler i Kjorstad opublikowali przegląd kart 97 pacjentów z UCC. Mimo że pacjenci byli leczeni według różnych protokołów, stwierdzili, że 5-letnie przeżycie wynosi 42,3%, a 10-letnie 30,9%. Żaden pacjent w stadium III lub IV nie przeżył 5 lat. Wiek nie korelował z przeżyciem, co sugeruje, że histologia UCC była najważniejszym czynnikiem prognostycznym. Ostatnio odnotowano lepsze wskaźniki przeżycia 5-letniego wynoszące 79% dla wczesnej choroby i 21% dla zaawansowanej choroby .
Pięćdziesiąt procent naszych pacjentów prezentowało chorobę w stadium I, co jest wyższe niż zwykle, ponieważ większość pacjentów prezentuje się z chorobą przerzutową . Różnica ta może wynikać z faktu, że większość naszych pacjentów miała mieszaną histologię (rak jasnokomórkowy plus surowiczy i / lub endometrioidalny), a nie czysty rak jasnokomórkowy. Nasze wyniki były zgodne z wcześniejszą publikacją zgłaszającą, że LVI nie ma wpływu na przeżycie w raku endometrium .
Według naszej wiedzy, nie ma opublikowanych badań dotyczących wpływu choroby resztkowej na przeżycie w UCC. Poprzednie badania wykazały znaczną korzyść z przeżycia przy optymalnej cytoredukcji podczas pierwotnej operacji w raku surowiczym macicy . Próbując przyjrzeć się roli optymalnego usunięcia guza w przeżyciu chorych na UCC, tylko 4 chorych (5%) w naszym obecnym badaniu miało chorobę resztkową większą niż 1 centymetr. Chociaż nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących histologii jasnokomórkowej z powodu małej liczby pacjentów w zaawansowanym stadium w tym badaniu, choroba resztkowa może być ważnym czynnikiem do rozważenia w przyszłych badaniach nad przeżyciem u pacjentów z UCC.
Podczas gdy chirurgiczna ocena stopnia zaawansowania (histerektomia całkowita, obustronna salpingo-oforektomia, limfadenektomia miednicza i paraortalna, omentektomia, ocena jamy otrzewnej z płukaniem, wymazami i biopsją podejrzanie wyglądających obszarów) i optymalna cytoredukcja są standardem postępowania u chorych na UCC, optymalne postępowanie pooperacyjne jest dalekie od zdefiniowania. Strategie leczenia różnią się w różnych stadiach. Biorąc pod uwagę niewielką liczbę kobiet dotkniętych UCC, czynniki związane z poprawą przeżycia są trudne do określenia. Society of Gynecologic Oncology donosi, że chociaż napromienianie adjuwantowe jest powszechnie oferowane pacjentkom we wszystkich stadiach UCC, żadne badania nie wykazały poprawy OS, głównie z powodu braku mocy przerobowej. Badania dotyczące wyłącznie UCC są ograniczone. Radioterapia może być uzasadniona, ponieważ może zapewnić lepszą kontrolę miejscową. W niniejszym badaniu postawiono hipotezę, że może istnieć wpływ na OS, gdy pacjentki otrzymały brachyterapię koniuszka pochwy. Potrzeba jednak więcej danych, aby potwierdzić tę obserwację.
Nie przeprowadzono badań dotyczących adiuwantowej chemioterapii w populacji wyłącznie UCC. W kilku badaniach analizowano rolę chemioterapii pooperacyjnej w raku endometrium. Badanie Gynecologic Oncology Group (GOG) 139 prospektywnie oceniało największą populację chorych z czystym UCC () pod kątem odpowiedzi na chemioterapię, chociaż chore z UCC stanowiły tylko 3,7% całej badanej populacji. Histologia czystokomórkowa była negatywnym czynnikiem prognostycznym dla PFS i OS w porównaniu z innymi podtypami histologicznymi. Karboplatyna i paklitaksel wykazują pewną skuteczność u kobiet z UCC przy akceptowalnej toksyczności. Chociaż badano inne schematy chemioterapii, ich skuteczność w podgrupie chorych na UCC nie została jeszcze ustalona. W prospektywnym badaniu kohortowym 22 chorych na UCC i raka surowiczego macicy w stadium I stwierdzono, że terapia adiuwantowa może nie być konieczna u chorych we wczesnym stadium zaawansowania po leczeniu chirurgicznym. Biorąc pod uwagę dostępne dane, autorzy uważają, że rozsądne jest oferowanie wszystkim chorym na UCC chemioterapii adiuwantowej, chociaż najlepszy schemat terapeutyczny i jego rzeczywista korzyść u chorych w stadium I są nadal przedmiotem dyskusji.
Potencjalny związek raka endometrium z innymi nowotworami złośliwymi, zwłaszcza z rakiem piersi i jelita grubego, był badany już wcześniej. Badanie porównujące częstość występowania raka piersi u pacjentek z rakiem surowiczym macicy i u pacjentek z rakiem endometrioidalnym endometrium wykazało, że 19,4% pacjentek z rakiem surowiczym miało w wywiadzie raka piersi w porównaniu z 3% pacjentek z histologią endometrioidalną . W naszym badaniu, 8,8% naszych pacjentów miało osobistą historię raka piersi. Ta różnica w częstości występowania raka piersi między rakiem surowiczym macicy a UCC może wynikać z różnic w leczeniu raka piersi i częstości stosowania tamoksyfenu lub, co bardziej prawdopodobne, z faktu, że wiele z naszych pacjentek miało mieszaną histologię. Kobiety z zespołem Lyncha mają 20-60% ryzyko rozwoju raka endometrium w ciągu całego życia. W rzeczywistości, wiele kobiet z zespołem Lyncha ma raka endometrium jako pierwszy nowotwór złośliwy. Częstość występowania nieendometrioidalnego raka endometrium u pacjentek z zespołem Lyncha jest wyższa (43%) niż u pacjentek ze sporadycznymi nowotworami macicy, pomimo niższego średniego wieku w momencie rozpoznania. W jednym z ostatnich badań z udziałem pacjentek z rakiem endometrium i zespołem Lyncha autorzy podali, że 21% pacjentek miało raka jasnokomórkowego. Pięć pacjentek (6,3%) w naszym badaniu miało osobistą historię raka jelita grubego, z których jedna miała siostrę z rakiem jelita grubego. Dodatkowych pięciu pacjentów miało krewnego pierwszego stopnia z rakiem jelita grubego, bez osobistej historii nowotworów przewodu pokarmowego. Świadczeniodawcy powinni pamiętać, że pacjenci, u których rozpoznano UCC (szczególnie w młodszym wieku) mogą być nosicielami mutacji zespołu Lyncha.
5. Conclusions
This retrospective, single-institution report of uterine clear cell cancer demonstrates that most patients with UCC have clear cell histology in combination with serous and/or endometrioid histology. W naszym obecnym badaniu wykazaliśmy, że wiek i wczesne stadium choroby w porównaniu z późnym stadium mają znaczący wpływ na całkowite przeżycie. Co szczególnie interesujące, brachyterapia przezpochwowa również miała wpływ na całkowite przeżycie niezależnie od innych aspektów leczenia pacjentki. Porównując te dane z danymi dotyczącymi pacjentek z rakiem surowiczym macicy z tej samej instytucji, nie wydaje się, aby istniała duża różnica w częstości nawrotów pomiędzy histologią czystokomórkową i surowiczą. W badaniu przeprowadzonym przez Kelly i wsp. nawrót wystąpił u 28% chorych na raka surowiczego w I stopniu zaawansowania, a w naszym badaniu nawrót wystąpił u 20% chorych na UCC w I stopniu zaawansowania. Jak w przypadku wszystkich badań nad tym agresywnym podtypem histologicznym raka endometrium, nasze dane są ograniczone przez małą liczebność próby. Wyniki te mogą jednak pomóc w prowadzeniu przyszłych badań prospektywnych, z których wyciągniemy bardziej konkretne wnioski dotyczące leczenia i obserwacji pacjentek z UCC.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.