– Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, le THS ne doit être initié que pour les symptômes qui affectent négativement la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices doit être entreprise au moins une fois par an et le THS ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice l’emporte sur le risque.
– Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance des bénéfices et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que pour les femmes plus âgées.
Examen médical/suivi
Avant d’initier ou de réinstaurer un THS, une anamnèse personnelle et familiale complète doit être réalisée. L’examen physique (notamment pelvien et mammaire) doit être guidé par ces éléments et par les contre-indications et mises en garde relatives à l’utilisation. Pendant le traitement, il est recommandé de procéder à des contrôles périodiques dont la fréquence et la nature sont adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées des changements dans leurs seins qui doivent être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris la mammographie, doivent être effectués conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, modifiées en fonction des besoins cliniques de l’individu.
En cas d’infections vaginales, celles-ci doivent être traitées avant le début du traitement par Ovestin Cream.
Conditions qui nécessitent une surveillance
– Si l’une des conditions suivantes est présente, est survenue précédemment, et/ou a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de tenir compte du fait que ces affections peuvent réapparaître ou être aggravées pendant le traitement par Ovestin Cream, en particulier :
– Leiomyome (fibromes utérins) ou endométriose
– Antécédents ou facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)
– Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par ex.par exemple, hérédité au 1er degré pour le cancer du sein
– Hypertension
– Troubles hépatiques (par exemple, adénome hépatique)
– Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire
– Cholélithiase
– Migraine ou céphalée (sévère)
– Lupus érythémateux systémique.
– Antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous)
– Epilepsie
– Asthme
– Otosclérose
Motifs d’arrêt immédiat du traitement :
Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes :
– Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique
– Augmentation significative de la pression artérielle
– Nouvelle apparition de céphalées de type migraineux
-. Grossesse
Hyperplasie de l’endomètre
– Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie et de carcinome de l’endomètre est augmenté lorsque des estrogènes systémiques sont administrés seuls pendant des périodes prolongées.
– Pour la crème vaginale et les pessaires Ovestin, l’exposition systémique de l’estriol reste proche de la plage post-ménopausique normale lorsqu’il est utilisé en administration bihebdomadaire, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif.
– La sécurité endométriale de l’utilisation à long terme (plus d’un an) ou répétée d’estrogènes locaux administrés par voie vaginale est incertaine. Par conséquent, s’il est répété, le traitement doit être revu au moins une fois par an.
– Une stimulation œstrogénique non contrariée peut entraîner une transformation prémaligne dans les foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l’utilisation de ce produit chez les femmes qui ont subi une hystérectomie en raison d’une endométriose, en particulier si elles sont connues pour avoir une endométriose résiduelle.
– Si des saignements ou des taches apparaissent à n’importe quel moment du traitement, la raison doit être recherchée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure une malignité de l’endomètre.
– Afin de prévenir la stimulation de l’endomètre, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 1 application (0,5 mg d’estriol) et cette dose maximale ne doit pas être utilisée pendant plus de plusieurs semaines (maximum 4 semaines). Une étude épidémiologique a montré qu’un traitement à long terme avec de faibles doses d’estriol oral, mais pas d’estriol vaginal, peut augmenter le risque de cancer de l’endomètre. Ce risque augmentait avec la durée du traitement et disparaissait dans l’année qui suivait l’arrêt du traitement. L’augmentation du risque concernait principalement les tumeurs moins invasives et hautement différenciées.
Les risques suivants ont été associés au THS systémique et s’appliquent dans une moindre mesure à la crème vaginale et aux pessaires Ovestin dont l’exposition systémique à l’estriol reste dans la fourchette normale post-ménopausique lorsqu’ils sont utilisés en administration bihebdomadaire. Cependant, elles doivent être prises en compte en cas d’utilisation à long terme ou répétée de ce produit.
Cancer du sein
Les données épidémiologiques issues d’une large méta-analyse ne suggèrent pas d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes sans antécédents de cancer du sein prenant des estrogènes à faible dose appliqués par voie vaginale. On ne sait pas si les œstrogènes vaginaux à faible dose stimulent la récidive du cancer du sein.
Le THS, en particulier le traitement combiné œstroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut nuire à la détection radiologique du cancer du sein. Des études cliniques ont rapporté que la probabilité de développer une densité mammographique accrue était plus faible chez les sujets traités par l’estriol que chez les sujets traités par d’autres estrogènes.
On ne sait pas si Ovestin comporte le même risque. Dans plusieurs études cas-témoins basées sur la population, il a été constaté que l’estriol n’était pas associé à un risque accru de cancer du sein, contrairement aux autres estrogènes. Cependant, les implications cliniques de ces résultats sont encore inconnues. Par conséquent, il est important que le risque d’être diagnostiqué avec un cancer du sein soit discuté avec la patiente et mis en balance avec les avantages connus du THS.
Cancer de l’ovaire
Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.
Les données épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un THS systémique à base d’œstrogènes seuls, qui devient apparent dans les 5 ans d’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt.
Tromboembolie veineuse
– Le THS systémique est associé à un risque relatif plus élevé de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard.
– Les patients présentant des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV et le THS peut ajouter à ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir section 4.3).
– Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent des antécédents personnels ou familiaux, une obésité sévère (IMC > 30 kg/m2) et un lupus érythémateux systémique (LES). Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.
– Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être repris avant que la femme ne soit complètement mobilisée.
– Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV mais ayant un parent au premier degré avec des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être proposé après un conseil attentif sur ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par le dépistage). Si l’on identifie une anomalie thrombophilique qui ségrège avec une thrombose chez les membres de la famille ou si l’anomalie est « grave » (par exemple, déficience en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ou une combinaison d’anomalies), le THS est contre-indiqué.
– Les femmes qui suivent déjà un traitement anticoagulant chronique doivent examiner attentivement le rapport bénéfice-risque de l’utilisation du THS.
– Si une TEV apparaît après l’instauration du traitement, celui-ci doit être interrompu. Il faut dire aux patients de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils ont connaissance d’un symptôme thromboembolique potentiel (par exemple, gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).
Maladie coronarienne (CAD)
Oestrogène seul
Des données randomisées contrôlées n’ont pas trouvé d’augmentation du risque de CAD chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement systémique à base d’estrogènes seuls.
Accident ischémique cérébral
Les traitements systémiques à base d’estrogènes seuls sont associés à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident ischémique cérébral. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, le risque de base d’accident vasculaire cérébral étant fortement dépendant de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).
Autres conditions
– Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, et par conséquent les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement. Les patients souffrant d’une insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillés, car on s’attend à ce que le niveau des principes actifs circulants d’Ovestin Cream soit augmenté.
– Les femmes souffrant d’une hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies de près au cours d’une œstrogénothérapie ou d’un traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec une œstrogénothérapie dans cette condition.
– Les estrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (IBP), les taux de T4 (par colonne ou par dosage radio-immunologique) ou les taux de T3 (par dosage radio-immunologique). La captation de la résine T3 est diminuée, reflétant l’élévation de la TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre ne sont pas modifiées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, c’est-à-dire la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) conduisant à une augmentation des corticostéroïdes et des stéroïdes sexuels circulants, respectivement. Les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat de l’angiotensinogène/rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).
– L’utilisation du THS n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe certaines preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS continu combiné ou à base d’estrogènes seuls après l’âge de 65 ans.
– La crème Ovestin contient de l’alcool cétylique et de l’alcool stéarylique. Cela peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple, dermatite de contact).
Utilisation concomitante de médicaments contre l’hépatite C
– Au cours des essais cliniques avec le régime de médicaments combinés ombitasvir hydrate/paritaprévir hydrate/ritonavir avec ou sans dasabuvir, les élévations des ALT à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été significativement plus fréquentes chez les sujets féminins utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol. Les femmes utilisant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, tels que l’estradiol, l’estriol et les estrogènes conjugués ont présenté un taux d’élévation des ALT similaire à celui des femmes ne recevant aucun estrogène ; cependant, en raison du nombre limité de sujets prenant ces autres estrogènes, la prudence est de mise lors de la co-administration avec le schéma thérapeutique ombitasvir hydrate/paritaprévir hydrate/ritonavir avec ou sans dasabuvir. (Voir rubrique 4.5.)