Abstract
Dit artikel geeft een overzicht van de ervaringen van één enkele instelling met betrekking tot de klinisch-pathologische kenmerken en behandelingsstrategieën die zijn gebruikt bij uteriene clear cell cancer (UCC), een zeldzaam, agressief histologisch subtype van baarmoederkanker met een slechte prognose, en bespreekt de parameters die zijn geassocieerd met progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS). Een retrospectief dossieronderzoek werd uitgevoerd bij alle patiënten () bij wie tussen 1994 en 2009 UCC werd vastgesteld en behandeld in één academische instelling. Gegevens over demografische gegevens, FIGO-stadium, behandelingsregimes en recidieven werden verzameld. Patiënten met vroeg-stadium UCC hadden een uitstekende overleving ongeacht adjuvante therapie. Patiënten in een gevorderd stadium hadden een slechtere overleving. Vaginale apex brachytherapie was geassocieerd met een verhoogde OS () maar niet PFS (). Het gebruik van op platina gebaseerde chemotherapie in combinatie met vaginale apex brachytherapie gaf geen significante verbetering van de overleving. Innovatieve therapieën moeten nog worden geïdentificeerd voor deze zeldzame baarmoederkanker.
1. Inleiding
Endometriumkanker is de meest voorkomende gynaecologische kanker in de Verenigde Staten, met naar schatting 43.470 nieuwe gevallen en 7.950 sterfgevallen in 2010 . De incidentie van endometriumkanker is groter dan die van alle andere maligniteiten van het vrouwelijk genitaal stelsel samen. Clear cell carcinoma of the uterine corpus (UCC), een zeldzaam subtype dat 1-6% van de baarmoederkankers uitmaakt, wordt histologisch gekenmerkt door de klontering van tumorcelcytoplasma . Patiënten met UCC hebben een grotere kans op ziekte in een hoger stadium dan patiënten met endometrioïde histologie, en klare cel histologie wordt beschouwd als een slechte prognostische factor. Uitgebreide chirurgische stadiëring wordt aanbevolen bij vrouwen met UCC, gezien de hoge foutmarge bij klinische stadiëring. Agressieve, multimodale behandeling (inclusief chirurgie, chemotherapie en/of bestralingstherapie) wordt gewoonlijk aanbevolen in vergelijking met endometriumkankers van type I. Vanwege de zeldzaamheid van UCC zijn er geen prospectieve studies die deze behandelingen uitsluitend bij vrouwen met UCC evalueren.
Vergeleken met endometrioïde en sereuze carcinomen is er weinig bekend over de moleculaire pathways en het immunofenotypische profiel dat betrokken is bij UCC. Studies hebben bevestigd dat UCC genetisch verschillend is van endometrioïde kanker. Duidelijke celtumoren vertonen vergelijkbare genexpressieprofielen, ongeacht het orgaan van oorsprong. Type II endometriumtumoren hebben de neiging om p53-mutaties te vertonen, in vergelijking met Type I kankers .
Het doel van dit artikel was om de klinisch-pathologische kenmerken en behandelingsstrategieën te presenteren die worden gebruikt in UCC en te bepalen welke parameters geassocieerd zijn met progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS).
2. Materialen en methoden
Een retrospectief overzicht werd uitgevoerd van alle patiënten met de diagnose UCC van 1994-2009 die werden behandeld in het Yale-New Haven Hospital (YNHH). Een zoekactie in het YNHH Tumorregister onder de zoektermen “endometriumkanker” en “heldere cel” identificeerde 80 patiënten met UCC.
Medische dossiers, inclusief opname- en ontslagnota’s, evenals chirurgische pathologieverslagen en behandelingsdossiers (chemotherapie en bestraling) werden beoordeeld, en epidemiologische gegevens (leeftijd bij diagnose, etniciteit, ernst, en pariteit), klinische gegevens (medische voorgeschiedenis, menstruatiegeschiedenis, rookgeschiedenis, hormoon- of tamoxifengebruik, persoonlijke of familiegeschiedenis van andere maligniteiten, body mass index (BMI)), en pathologische en histologische gegevens (stadium, lymfovasculaire ruimte betrokkenheid, positieve bekkenwassingen, betrokkenheid van poliepen, lymfekliermetastasen, diepte van myometriale invasie), evenals overlevingsgegevens (ziektevrije en algehele overleving) werden geëxtraheerd. Alle pathologie- en cytologiemonsters werden vooraf beoordeeld door gynaecologische pathologen van het YNHH. Zesenzeventig patiënten werden geënsceneerd met behulp van het operatieve stadiëringssysteem voor endometriumkanker van 1988 van de International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). De overige 4 patiënten kregen alleen palliatieve behandeling.
Lange-termijn follow-up gegevens werden gecensureerd op de datum van de laatste follow-up. De PFS werd berekend vanaf de datum van diagnose tot de datum van recidief, overlijden of laatste follow-up. OS werd berekend vanaf de datum van diagnose tot overlijden of de datum van laatste follow-up. Cox proportionele hazards multivariabele modellen en Kaplan-Meier test werden gebruikt voor overlevingsanalyse. A werd als statistisch significant beschouwd. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Dit onderzoek werd goedgekeurd door de Human Investigation Committee van Yale University School of Medicine (HIC#0804003674).
3. Resultaten
Er werden in totaal 80 patiënten met UCC geïdentificeerd. Hun gemiddelde leeftijd bij diagnose was 67 jaar (range 43 tot 91 jaar) (Tabel 1). De meeste patiënten waren Kaukasisch (86,3%, ). Medische comorbiditeiten op het moment van diagnose waren hypertensie (57,5%), diabetes (27,5%), en coronaire hartziekte (17,5%). De pariteit was bekend bij 67 patiënten (83,8%), en van deze patiënten was 95,5% parous. Achttien patiënten (22,5%) hadden een voorgeschiedenis van andere maligniteiten. Bij zeven patiënten (8,8%) was eerder borstkanker gediagnosticeerd en bij 5 patiënten (6,3%) darmkanker. Een familiegeschiedenis van maligniteit in een eerstegraads familielid werd gevonden bij 34 patiënten (42,5%), waarbij darmkanker de meest voorkomende diagnose was (12,5%, ). Andere maligniteiten in de familiegeschiedenis waren borstkanker (10%, ), baarmoederkanker (7,5%, ), eierstok-, prostaat-, long-, maag- en hersentumor.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Twaalf van de 80 patiënten (15%) hadden gedurende enige tijd hormoonvervangingstherapie gebruikt. Elf patiënten (13,8%) hadden in het verleden orale anticonceptie gebruikt, en 5 (6,3%) tamoxifen. De meerderheid van de patiënten (62,5%, ) had een BMI die hen classificeerde als overgewicht of obesitas. Vijfentwintig patiënten (31,3%) meldden dat ze vroeger of nu rookten.
Veertig van de 80 patiënten (50%) hadden ziekte in stadium I, 13 (16,3%) hadden ziekte in stadium II, 12 (15%) hadden ziekte in stadium III, en 15 (18,8%) hadden ziekte in stadium IV (tabel 2). De meerderheid van de patiënten (72,5%, ) had een heldere cel histologie in combinatie met sereuze en/of endometrioïde histologie. Alle patiënten met een endometrioid component hadden FIGO graad 2 of 3 ziekte.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aInternational Federation of Gynecology and Obstetrics. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Negentien patiënten (23,8%) hadden positieve peritoneale wassingen (Tabel 2). Bij achttien patiënten (22,5%) werden op het moment van de diagnose metastasen gedocumenteerd. Vijfentwintig patiënten (31,3%) hadden een focale (<10%) heldere cel component binnen het endometrium. Tweeëntwintig waren zuivere heldere celtumoren, en 33 hadden een gemengde histologie (tabel 2). Drieëndertig patiënten (41,3%) hadden invasie van de lymfovasculaire ruimte. Vijfenveertig patiënten (56,3%) hadden betrokkenheid van het lagere baarmoedersegment, 25 patiënten (31,3%) hadden endocervicale betrokkenheid, en 10 patiënten (12,5%) hadden omental betrokkenheid. Dertien patiënten (16,3%) hadden positieve lymfeklieren.
Radiotherapie maakte deel uit van de adjuvante behandeling bij 63 patiënten (78,8%) (tabel 3). Op één na kregen al deze patiënten vaginale brachytherapie (op afstand na het laden van 192Ir bron tot een totale dosis van 21 Gy in 3 fracties of 14 Gy in 2 fracties op 0,5 cm van de vaginale mucosa). Eén patiënte werd alleen behandeld met externe bestralingstherapie (EBRT). Vijf patiënten kregen EBRT samen met vaginale brachytherapie. Eén patiënte kreeg vaginale brachytherapie en bestraling van de gehele buik met een bekken boost. Twee patiënten werden alleen op het moment van het recidief behandeld met bestralingstherapie. Drieënvijftig patiënten (66,3%) kregen chemotherapie (tabel 3). Van hen werd 84,9% () behandeld met een op platina gebaseerd regime, waarvan 35 (66%) carboplatine () en paclitaxel (175 mg/m2) intraveneus wekelijks gedurende 6 cycli kregen. Andere gebruikte regimes waren adriamycine/cyclofosfamide/cisplatine (CAP), topotecan en wekelijkse paclitaxel. Eenenveertig van de 53 patiënten die chemotherapie kregen, kregen ook vaginale brachytherapie.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aVB: vaginale brachytherapie; bEBRT: externe bestralingstherapie; cWART: bestralingstherapie van het hele abdomen. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mediane follow-up voor PFS en OS waren 38 maanden (bereik: 0 tot 175) en 54 maanden (bereik: 0 tot 250), respectievelijk. Voor patiënten met ziekte in stadium I was de mediane follow-up voor PFS 65,5 maanden (bereik: 0 tot 160) en voor OS 69,5 maanden (bereik: 5 tot 250). Bij ziekte in stadium II was de mediane follow-up voor PFS 30 maanden (bereik: 0 tot 142) en voor OS 44 maanden (bereik: 10 tot 142), en patiënten met kanker in stadium III hadden een mediane follow-up voor PFS van 15 maanden (bereik: 1 tot 95) en voor OS van 20,5 maanden (bereik: 1 tot 95). Patiënten met ziekte in stadium IV hadden een mediane follow-up voor PFS van 10 maanden (bereik: 0 tot 175) en een mediane follow-up voor OS van 27 maanden (bereik: 0 tot 175 maanden). Aan het einde van deze studie waren 48 patiënten (60%) in leven (5 met ziekte) en waren 32 patiënten (40%) overleden (tabel 4). In totaal 17 patiënten (21,3%) recidiveerden, waarvan 4 nog in leven waren en 13 aan hun ziekte waren bezweken. De PFS was niet significant verschillend tussen patiënten met ziekte in een vroeg stadium (stadia I&II) en in een laat stadium (stadia III&IV) (figuur 1(a); ). De OS was echter significant tussen deze twee groepen, waarbij ziekte in een vroeg stadium een mediane OS van 135 maanden (95% CI: 84-250) had, vergeleken met die met ziekte in een laat stadium van 65 maanden (figuur 1(b); ).
|
|||||||||||||||||||||||||||
(a) ziekteprogressievrije overleving bij heldere cel endometriumkanker
(b) algehele overleving bij heldere cel endometriumkanker
(a) ziekteprogressievrije overleving bij heldere cel endometriumkanker
vrije overleving bij endometriumkanker met heldere cellen
(b) algehele overleving bij endometriumkanker met heldere cellen
(a) Kaplan-Meier-overlevingscurve die de progressievrije overleving bij ziekte in een vroeg stadium versus ziekte in een laat stadium bij endometriumkanker met heldere cellen laat zien, (b) Kaplan-Meier-overlevingscurve die de algehele overleving laat zien bij ziekte in een vroeg stadium versus ziekte in een laat stadium bij helderecel-endometriumkanker.
De histologie van een patiënt (zuivere heldere cel, heldere cel plus sereus, of heldere cel plus endometrioïde) had geen significant verband met PFS of OS. Bij patiënten met zuivere heldere cel histologie () was de mediane PFS 30 maanden (bereik: 0 tot 134), en de mediane OS 43,5 maanden (bereik: 1 tot 134), terwijl patiënten met een sereuze component () een mediane PFS van 32 maanden (bereik: 0 tot 175) en OS van 47 maanden (bereik: 0 tot 250) hadden. Patiënten met gemengde endometrioïde en heldere cel histologie () hadden de beste overleving, met een mediane PFS van 61,5 maanden (range: 0 tot 160) en OS van 65,5 maanden (range: 5 tot 237), hoewel dit geen statistische significantie bereikte in vergelijking met andere histologische subtypes (). Lymfovasculaire ruimte-invasie correleerde klinisch ook niet met overleving.
Operatieve aantekeningen waren beschikbaar voor 72 patiënten. Van deze patiënten werden op 4 na alle patiënten gedebulgeerd tot geen residuele ziekte () of residuele ziekte van minder dan 1 cm (). Alle patiënten met restziekte hadden stadium IV ziekte. Hun progressievrije en algehele overleving varieerde van 1 tot 70 maanden. Bij alle patiënten had de aanwezigheid van restziekte een significante invloed op de OS () maar niet op de PFS (). De mediane overall survival bij patiënten met restziekte, zelfs indien optimaal gedebulgeerd tot minder dan 1 cm ziekte, was 17,5 maanden versus 135 maanden bij de patiënten zonder restziekte.
Er was een significant verband tussen leeftijd bij diagnose en OS (; hazard ratio 1,07; 95% CI 1,03-1,12), onafhankelijk van het FIGO-stadium. Hogere leeftijd droeg bij aan een kortere overall survival. Er was echter geen significant verband tussen leeftijd bij diagnose en PFS (; 95% CI 0,98-1,09).
In univariate analyse had vaginale brachytherapie, alleen of in combinatie met andere bestralingstherapie, een effect op OS (mediane overleving met bestraling: 140 maanden versus zonder bestraling: 50 maanden; ), maar niet op de PFS (). Deze associatie werd niet vastgesteld na toetsing in een meervoudig regressiemodel. Adjuvante chemotherapie had geen significante invloed op OS () of PFS (). Wanneer patiënten behandeld met vaginale brachytherapie plus carboplatine en paclitaxel () werden vergeleken met patiënten die niet met dit schema werden behandeld, werd geen significant verschil gezien in OS of PFS ( en , resp.).
4. Discussie
Gezien de zeldzaamheid van de diagnose van UCC, ontbreken zinvolle gegevens in de vorm van prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde trials. In het verleden publiceerden Abeler en Kjorstad een chart review van 97 patiënten met UCC. Hoewel de patiënten volgens verschillende protocollen werden behandeld, vonden zij een 5-jaars overleving van 42,3% en een 10-jaars overleving van 30,9% . Geen enkele patiënt met stadium III of IV overleefde 5 jaar. Leeftijd correleerde niet met overleving, wat impliceert dat UCC histologie de belangrijkste prognostische factor was. Onlangs werden betere overlevingspercentages van 79% 5-jaars overleving voor vroege ziekte en 21% voor gevorderde ziekte gemeld.
Vijftig procent van onze patiënten presenteerde zich met stadium I ziekte, hetgeen hoger is dan gebruikelijk aangezien de meeste patiënten zich presenteren met metastatische ziekte. Dit verschil kan te wijten zijn aan het feit dat de meerderheid van onze patiënten gemengde histologie had (clear cell plus sereus en/of endometrioid) en geen zuiver clear cell carcinoom. Onze bevindingen waren consistent met een eerdere publicatie die meldde dat LVI geen effect had op de overleving bij endometriumkanker.
Voor zover wij weten, zijn er geen gepubliceerde studies over de invloed van residuele ziekte op de overleving bij UCC. Eerdere studies hebben een significant overlevingsvoordeel aangetoond met optimale cytoreductie bij primaire chirurgie in uterus sereus carcinoom . Bij een poging om te kijken naar de rol van optimale debulking in de overleving van UCC patiënten, hadden slechts 4 patiënten (5%) in onze huidige studie een restziekte van meer dan 1 centimeter. Hoewel er geen conclusies kunnen worden getrokken met betrekking tot de heldere cel histologie vanwege het kleine aantal patiënten in een gevorderd stadium in deze studie, kan residuele ziekte een belangrijke factor zijn om te overwegen in toekomstig onderzoek naar overleving bij UCC patiënten.
Terwijl chirurgische stadiëring (totale hysterectomie, bilaterale salpingo-oophorectomie, pelviene en para-aortale lymfadenectomie, omentectomie, peritoneale holte-evaluatie met wassen, uitstrijkjes en biopsieën van verdacht ogende gebieden) en optimale cytoreductie de standaard van zorg zijn bij patiënten met UCC, is optimale postoperatieve behandeling nog lang niet gedefinieerd. Behandelingsstrategieën variëren in de verschillende stadia. Gezien het kleine aantal vrouwen met UCC, zijn factoren die geassocieerd zijn met een betere overleving moeilijk te onderscheiden. De Society of Gynecologic Oncology meldde dat, hoewel adjuvante bestraling gewoonlijk wordt aangeboden aan patiënten met alle stadia van UCC, geen studies verbeteringen in OS hebben aangetoond, grotendeels wegens gebrek aan power . Studies die uitsluitend naar UCC kijken, zijn beperkt. Radiotherapie kan gerechtvaardigd zijn omdat zij een betere lokale controle mogelijk maakt. In de huidige studie wordt verondersteld dat er een effect zou kunnen zijn op de OS wanneer patiënten vaginale apex brachytherapie kregen. Er zijn echter meer gegevens nodig om deze waarneming te bevestigen.
Er zijn geen studies uitgevoerd met betrekking tot adjuvante chemotherapie in een uitsluitend UCC populatie . Verschillende studies onderzochten de rol van postoperatieve chemotherapie bij endometriumkanker. De Gynecologic Oncology Group (GOG) 139 studie evalueerde prospectief de grootste populatie van zuivere UCC patiënten () voor chemotherapie respons, hoewel UCC patiënten slechts 3,7% uitmaakten van de totale studiepopulatie . Heldercellig histologisch onderzoek was een negatieve voorspeller voor PFS en OS in vergelijking met andere histologische subtypes. Carboplatine en paclitaxel hebben enige werkzaamheid bij vrouwen met UCC met aanvaardbare toxiciteit . Hoewel andere chemotherapeutische regimes werden onderzocht, moet hun doeltreffendheid in de subgroep van UCC-patiënten nog worden vastgesteld. Een prospectieve cohortstudie van 22 patiënten met stadium I UCC en uterus sereus carcinoom concludeerde dat adjuvante therapie wellicht niet nodig is bij patiënten in een vroeg stadium na chirurgische stadiëring. Gezien de beschikbare gegevens zijn de auteurs van mening dat het redelijk is om alle patiënten met UCC adjuvante chemotherapie aan te bieden, hoewel het beste therapeutische regime en het werkelijke voordeel ervan bij patiënten in stadium I nog steeds ter discussie staan.
De mogelijke associatie van endometriumkanker met andere maligniteiten, met name carcinomen van de borst en het colon, is eerder onderzocht . Een studie waarin het percentage borstkanker bij patiënten met baarmoederserumkanker werd vergeleken met dat bij patiënten met endometrioide endometriumkanker, toonde aan dat 19,4% van de serieuze patiënten een voorgeschiedenis van borstkanker had, vergeleken met 3% van die met endometrioide histologie. In onze studie had 8,8% van onze patiënten een persoonlijke voorgeschiedenis van borstkanker. Dit verschil in borstkankerpercentages tussen baarmoederserieuze kankers en UCC kan te wijten zijn aan verschillen in de behandeling van borstkanker en het gebruik van tamoxifen, of waarschijnlijker, aan het feit dat veel van onze patiënten een gemengde histologie hadden. Vrouwen met het Lynch-syndroom hebben een levenslang risico van 20-60% om endometriumkanker te ontwikkelen. In feite hebben veel vrouwen met het Lynch-syndroom endometriumkanker als hun eerste maligniteit. Er is een hogere incidentie van niet-endometrioïde endometriumkanker bij patiënten met het Lynch-syndroom (43%) dan bij die met sporadische baarmoedertumoren, ondanks de gemiddeld jongere leeftijd bij diagnose. In een recente studie van patiënten met endometriumkanker en het Lynch-syndroom meldden de auteurs dat 21% van de patiënten heldere celkanker had. Vijf patiënten (6,3%) in onze studie hadden een persoonlijke voorgeschiedenis van darmkanker, van wie één een zuster met darmkanker had. Nog eens vijf patiënten hadden een eerstegraads familielid met darmkanker, zonder een persoonlijke voorgeschiedenis van gastro-intestinale maligniteit. Aanbieders moeten in gedachten houden dat patiënten bij wie de diagnose UCC wordt gesteld (vooral op jongere leeftijd) drager kunnen zijn van de Lynch syndroom mutatie.
5. Conclusies
Dit retrospectieve, single-institution rapport van uteriene clear cell kanker toont aan dat de meeste patiënten met UCC clear cell histologie hebben in combinatie met serous en/of endometrioid histologie. In onze huidige studie tonen wij aan dat leeftijd en ziekte in een vroeg stadium versus ziekte in een laat stadium een significante invloed hebben op de totale overleving. Van bijzonder belang is dat vaginale brachytherapie ook een invloed had op de totale overleving, ongeacht andere aspecten van de behandeling van de patiënt. Bij vergelijking van deze gegevens met gegevens van patiënten met baarmoederserumkanker uit dezelfde instelling lijkt er geen groot verschil te zijn in het aantal recidieven tussen heldere cel- en sereuze histologieën. In een studie van Kelly e.a. recidiveerde 28% van de serieuze kankers in stadium I, terwijl in onze studie 20% van de UCC-patiënten in stadium I recidiveerden. Zoals bij alle onderzoek naar dit agressieve histologische subtype van endometriumkanker, zijn onze gegevens beperkt door de kleine steekproefgrootte. Deze resultaten kunnen echter helpen richting te geven aan toekomstig prospectief onderzoek waaruit we meer concrete conclusies kunnen trekken met betrekking tot behandeling en follow-up van patiënten met UCC.
Conflict of Interests
De auteurs verklaren dat er geen sprake is van belangenverstrengeling.