Pyrofosfaat is een normaal bijproduct van het metabolisme. Bisfosfonaten zijn analogen van pyrofosfaat die een krachtig remmend effect hebben op de botresorptie. Het zijn doeltreffende geneesmiddelen bij botaandoeningen die worden gekenmerkt door een verhoogde botresorptie, zoals de ziekte van Pagets, osteoporose, hypercalciëmie bij kanker, multipel myeloom en botmetastasen. De bisfosfonaten adsorberen zeer doeltreffend aan hydroxyapatiet, de kristallijne vorm van calcium en fosfaat in het bot. Hierdoor zijn zij een nuttige component in botscanmiddelen.
De farmacologische werking van alle bisfosfonaten is vergelijkbaar, maar de marketingstrategieën van de farmaceutische industrie hebben verschillende verbindingen gericht op de behandeling van bepaalde aandoeningen van de botresorptie.
Chemie van bisfosfonaten
Pyrofosfaat wordt geproduceerd door vele anabole processen. Het wordt snel gehydrolyseerd tot zijn twee samenstellende fosfaatgroepen. Indien het verbindende zuurstofatoom in het pyrofosfaatmolecuul wordt vervangen door een koolstofatoom, wordt een bisfosfonaat gevormd (fig. 1). Deze analogen zijn volledig resistent tegen hydrolyse en zijn chemisch uiterst stabiel. Evenals pyrofosfaat binden de bisfosfonaten zich aan de hydroxyapatietkristallen van het bot en verhinderen zowel de groei als de ontbinding ervan.
Fig. 1 Chemische structuur van pyrofosfaat en bisfosfonaten
Structuur-activiteitsrelaties
De biologische activiteit van de bisfosfonaten kan worden gewijzigd door wijziging van de structuur van de twee zijketens op het koolstofatoom. De binding aan het botmineraal hangt af van de P-C-P structuur en wordt versterkt door een hydroxylgroep op R1 op te nemen. De structuur en de driedimensionale configuratie van de R2-zijketen bepalen de cellulaire effecten van bisfosfonaten en hun relatieve doeltreffendheid als remmers van de botresorptie. Elk bisfosfonaat heeft zijn eigen activiteitsprofiel, dat wordt bepaald door zijn unieke zijketen (fig. 2).
| Fig. 2 Structuur-activiteitsrelaties van bisfosfonaten | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
De binding aan hydroxyapatiet en de biologische activiteit van bisfosfonaten is afhankelijk van de P-C-P groep en de structuur van de R1 en R2 zijketens. (Gewijzigd met toestemming van Russell et al, 1999).
* Geeft bisfosfonaten aan die al zijn goedgekeurd voor een of meer indicaties in een of meer landen |
Na de belofte die is gebleken bij het vroege klinische gebruik van etidronaat en clodronaat, werden nieuwere bisfosfonaten gesynthetiseerd, die een primair stikstofatoom in een alkylketen bevatten (pamidronaat, alendronaat). Hierdoor werd de antiresorptieve werking tot het honderdvoudige verhoogd. Latere modificaties van de R2-zijketen om verbindingen te produceren die tertiaire stikstofgroepen bevatten, zoals ibandronaat en olpadronaat, verhoogden de potentie nog verder. De meest krachtige bisfosfonaten tot op heden, risedronaat en zoledronaat, bevatten een stikstofatoom in een heterocyclische ring. Zij zijn in sommige experimentele systemen tot 10.000 maal krachtiger dan etidronaat. Hoewel de structuur van de R2-zijketen de belangrijkste determinant is van de antiresorptieve potentie, zijn beide fosfonaatgroepen vereist om de geneesmiddelen farmacologisch werkzaam te maken.
Clinische farmacologie
Bisfosfonaten worden gekenmerkt door een slechte intestinale absorptie, maar een zeer selectieve lokalisatie en langdurige opslag in het bot. Door hun stabiliteit worden de bisfosfonaten onveranderd geabsorbeerd, opgeslagen en uitgescheiden.
Absorptie
De intestinale absorptie is zeer gering en variabel (1-10%). Zij vindt plaats door passieve diffusie in de maag en de bovenste dunne darm, en wordt verminderd als het geneesmiddel samen met calcium of ijzer wordt toegediend. Bisfosfonaten worden daarom nooit bij de maaltijd of met zuivelproducten gegeven.
Opheldering
Met 20-80% van het geabsorbeerde bisfosfonaat dat snel door het bot wordt opgenomen en de rest snel in de urine wordt uitgescheiden, is de halfwaardetijd van bisfosfonaten in de circulatie kort (0,5-2 uur). De afzetting in bot vindt plaats op de plaatsen van botvorming en botresorptie. Van deze eigenschap wordt gebruik gemaakt in de nucleaire geneeskunde wanneer met technetium 99 gelabeld bisfosfonaat wordt gebruikt bij het scannen van botten.
Nadat bisfosfonaten door het bot zijn opgenomen en een effect hebben gesorteerd, worden zij in het bot opgeslagen. De halfwaardetijd blijkt zeer lang te zijn (waarschijnlijk tot enkele jaren) als gevolg van deze opslag in het skelet. Het is deze langdurige opslag in het skelet die verklaart waarom eenmalige of korte intraveneuze injecties lange tijd werkzaam kunnen zijn bij patiënten met ziekten die een hoge turnover van bot hebben, zoals de ziekte van Pagets. Bisfosfonaten die diep in het bot zijn opgeslagen zijn waarschijnlijk inactief, maar het is duidelijk dat aanzienlijke hoeveelheden kunnen vrijkomen in het resorptieve proces.
Intraveneuze toediening
De slechte en wisselende absorptie, de langdurige werking bij opslag in het bot en de ontwikkeling van nieuwe, zeer krachtige bisfosfonaten kunnen verklaren waarom intermitterende intraveneuze toediening doeltreffend is bij aandoeningen met een verhoogde botresorptie. Hoewel bij succesvolle proeven met bisfosfonaten bij osteoporose orale formuleringen zijn gebruikt, wordt momenteel onderzoek gedaan naar driemaandelijkse intraveneuze injecties van een krachtig lid van deze klasse.
Intermitterende intraveneuze infusie is een succesvol en gemakkelijk middel voor de behandeling van hypercalciëmie bij kanker, multipel myeloom, of botmetastasen van vaste tumoren. Met de steeds toenemende potentie van bisfosfonaten wordt een eenmalige snelle intraveneuze injectie nu bestudeerd als alternatief voor de minder gemakkelijke en langdurige infusies.
Werkingsmechanismen van bisfosfonaten
Ectopische calcificatie
Pyrofosfaat remt ectopische calcificatie in vivo, en dit was een van de vroegst waargenomen werkingen van bisfosfonaten.1 Etidronaat blijft het bisfosfonaat dat het meest waarschijnlijk calcificatie remt wanneer het experimenteel of klinisch wordt toegediend. De concentraties etidronaat die nodig zijn om de botresorptie te remmen zijn vergelijkbaar met de concentraties die verkalking voorkomen. Dit heeft als nadeel dat een aanzienlijke ondermineralisatie van het bot kan optreden indien etidronaat niet met zorg in beperkte dosering wordt toegediend. Naarmate nieuwe bisfosfonaatanalogen op de markt kwamen, hadden de wijzigingen in de koolstofzijketens tot gevolg dat hun potentie als remmer van botresorptie geleidelijk toenam, zodat zij in wezen geen effect meer hebben op verkalking.
Remodellering
Wanneer bisfosfonaten aan groeiende ratten worden toegediend, wordt de remodellering aan de uiteinden van lange beenderen verminderd en ontstaat een abnormale vorm. Dit effect wordt momenteel gebruikt als model om de werkzaamheid van nieuwe verbindingen in te schatten.
Resorptie
Bisfosfonaten zijn in vivo en in vitro zeer doeltreffende remmers van de botresorptie.2 Zij werken snel en het maximale effect en de duur ervan houden verband met de dosis. In orgaanculturen van bot kan elke behandeling die wordt gebruikt om de botresorptie te bevorderen, worden geremd door bisfosfonaten. In veel van deze orgaanculturen blijven de structuur-activiteitsrelaties die bij de bisfosfonaten in vitro zijn waargenomen, behouden bij in vivo onderzoek bij de rat. Wanneer de resorptie van geïsoleerde osteoclasten op bot- of dentineplakjes wordt bestudeerd, wordt ook deze door bisfosfonaten geremd. De bisfosfonaten blijken te worden opgenomen door osteoclasten die actief zijn op bot, en cruciale intracellulaire processen te remmen.
Osteoclastische en osteoblastische activiteit
Bisfosfonaten werken mogelijk niet alleen via directe acties op osteoclasten. Zij kunnen de activiteit en de proliferatie van osteoblasten in vitro remmen. Osteoblasten zijn belangrijke stimulatoren van de vorming en activiteit van osteoclasten, en veel factoren die de botresorptie stimuleren, doen dat via een effect op de osteoblast. Een van de mogelijke werkingsmechanismen van bisfosfonaten is het stimuleren van de osteoblast tot de productie van een of meer remmers van de vorming van osteoclasten en derhalve van de botresorptie.3
Nieuwe inzichten in de moleculaire mechanismen van de werking van bisfosfonaten
De moleculaire mechanismen waardoor deze effecten op osteoclasten tot stand komen, worden momenteel ontrafeld.4 De eerste pyrofosfaatachtige bisfosfonaten (zoals etidronaat en clodronaat) worden ingebouwd in adenosinetrifosfaat (ATP), een bron van energie in de cel. De resulterende verbindingen zijn resistent tegen hydrolyse en hun ophoping leidt tot de dood van de osteoclast.5
Het is niet bekend of de stikstofhoudende bisfosfonaten ook in ATP worden opgenomen. Waarschijnlijk is dit niet het geval, omdat hun cellulaire effecten bij veel lagere concentraties optreden dan die van de eerste generatie bisfosfonaten. Van de sterkere stikstofhoudende bisfosfonaten is onlangs aangetoond dat zij enzymen in de mevalonaatroute remmen.6 Deze biosynthetische route is verantwoordelijk voor de productie van cholesterol en ook van isoprenoïde verbindingen (farnesyldiphosphate en geranylgeranyldiphosphate) die nodig zijn voor de post-translationele modificatie (prenylering) van kleine GTPasen. Deze kleine GTPasen zijn signaal-eiwitten die een aantal celprocessen reguleren, zoals de verstuiving van het membraan, de organisatie van het cytoskelet en de handel in vesikels, die nodig zijn voor de functie van osteoclasten.
VERDER LEZEN
Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient. 4e ed. San Diego: Academic Press; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
E-mail:
| Gesubsidieerde voorschriften voor bisfosfonaten | ||||
|
De bisfosfonaten zijn verkrijgbaar via het Pharmaceutical Benefits Scheme en het Repatriation Pharmaceutical Benefits Scheme. Het gebruik ervan neemt toe, waarbij alendronaat het grootste deel van de voorschriften voor zijn rekening neemt.
Bisfosfonaten: gesubsidieerde voorschriften Gegevens verstrekt door het Subcomité geneesmiddelengebruik van het Raadgevend Comité inzake farmaceutische specialiteiten |
||||
