Microbiologie

Les infections fongiques du système nerveux, appelées neuromycoses, sont rares chez les individus en bonne santé. Cependant, les neuromycoses peuvent être dévastatrices chez les patients immunodéprimés ou âgés. Plusieurs parasites eucaryotes sont également capables d’infecter le système nerveux des hôtes humains. Bien que relativement rares, ces infections peuvent également mettre en danger la vie des personnes immunodéprimées. Dans cette section, nous aborderons d’abord les neuromycoses, puis les infections parasitaires du système nerveux.

Méningite cryptococcale

Cryptococcus neoformans est un champignon pathogène qui peut provoquer une méningite. Cette levure se trouve couramment dans les sols et est particulièrement associée aux fientes de pigeons. Elle possède une capsule épaisse qui sert de facteur de virulence important, inhibant la clairance par phagocytose. La plupart des cas de C. neoformans se traduisent par des infections respiratoires subcliniques qui, chez les individus sains, se résolvent généralement spontanément sans conséquences à long terme (voir Mycoses respiratoires). Chez les patients immunodéprimés ou présentant d’autres maladies sous-jacentes, l’infection peut évoluer vers une méningite et la formation de granulomes dans les tissus cérébraux. Les antigènes de Cryptococcus peuvent également servir à inhiber l’immunité à médiation cellulaire et l’hypersensibilité de type retardé.

Figure 1. Une coloration négative à l’encre de Chine de C. neoformans montrant les capsules épaisses autour des cellules de levure sphériques. (crédit : modification du travail des Centers for Disease Control and Prevention)

Le cryptococcus peut être facilement cultivé en laboratoire et identifié sur la base de sa capsule étendue (figure 1). C. neoformans est fréquemment cultivé à partir d’échantillons d’urine de patients présentant des infections disséminées.

Un traitement prolongé avec des médicaments antifongiques est nécessaire pour traiter les infections cryptococciques. Une thérapie combinée est nécessaire avec l’amphotéricine B plus la flucytosine pendant au moins 10 semaines. De nombreux antifongiques ont des difficultés à traverser la barrière hémato-encéphalique et ont des effets secondaires importants qui nécessitent de faibles doses ; ces facteurs contribuent à la durée prolongée du traitement. Les patients atteints du SIDA sont particulièrement sensibles aux infections à Cryptococcus en raison de leur état immunitaire compromis. Les patients sidéens atteints de cryptococcose peuvent également être traités avec des antifongiques, mais ils ont souvent des rechutes ; des doses à vie de fluconazole peuvent être nécessaires pour prévenir la réinfection.

Méningite amibienne

Figure 2. Amibe vivant librement dans le tissu cérébral humain d’un patient souffrant de PAM. (crédit : modification du travail des Centers for Disease Control and Prevention)

La méningo-encéphalite amibienne primaire (PAM) est causée par Naegleria fowleri. Cet amiboflagellé vit couramment à l’état libre dans les sols et les eaux. Il peut exister sous l’une des trois formes suivantes : trophozoïte amibien infectieux, flagellé mobile et kyste au repos. La PAM est une maladie rare qui a été associée à des individus jeunes et par ailleurs en bonne santé. Les individus sont généralement infectés par l’amibe alors qu’ils se baignent dans des eaux douces chaudes comme les rivières, les lacs et les sources chaudes. Le trophozoïte pathogène infecte le cerveau en pénétrant d’abord par les voies nasales jusqu’aux sinus ; il se déplace ensuite le long des fibres du nerf olfactif pour pénétrer dans le plexus nerveux sous-muqueux, envahit la plaque criblée et atteint l’espace sous-arachnoïdien. L’espace sous-arachnoïdien est très vascularisé et constitue une voie de dissémination des trophozoïtes vers d’autres zones du SNC, y compris le cerveau (Figure 2). L’inflammation et la destruction de la matière grise entraînent de graves maux de tête et de la fièvre. En quelques jours, une confusion et des convulsions apparaissent et évoluent rapidement vers des convulsions, un coma et la mort. La progression peut être très rapide, et la maladie n’est souvent pas diagnostiquée avant l’autopsie.

Les infections à N. fowleri peuvent être confirmées par l’observation directe du LCR ; les amibes peuvent souvent être vues en mouvement lors de l’observation au microscope d’un montage humide de LCR frais. Des formes flagellées peuvent aussi être trouvées occasionnellement dans le LCR. Les amibes peuvent être colorées avec plusieurs colorants pour l’identification, y compris Giemsa-Wright ou une coloration trichrome modifiée. La détection d’antigènes par immunofluorescence indirecte, ou l’analyse génétique par PCR, peuvent être utilisées pour confirmer un diagnostic initial. Les infections à N. fowleri sont presque toujours fatales ; seuls 3 des 138 patients atteints de PAM aux États-Unis ont survécu. Un nouveau médicament expérimental appelé miltefosine est prometteur pour le traitement de ces infections. Ce médicament est un dérivé de la phosphotidylcholine qui inhiberait la fonction membranaire de N. fowleri, déclenchant l’apoptose et la perturbation des voies de signalisation cellulaire dépendant des lipides. Lorsqu’il est administré au début de l’infection et couplé à une hypothermie thérapeutique (abaissement de la température centrale du corps pour réduire l’œdème cérébral associé à l’infection), ce médicament a été utilisé avec succès pour traiter l’encéphalite amibienne primaire.

Encéphalite amibienne granulomateuse

Les espèces Acanthamoeba et Balamuthia sont des amibes vivant librement dans de nombreux plans d’eau douce. Les infections humaines par ces amibes sont rares. Cependant, elles peuvent provoquer une kératite amibienne chez les porteurs de lentilles de contact (voir Infections oculaires à protozoaires et helminthes), des infections disséminées chez les patients immunodéprimés et une encéphalite amibienne granulomateuse (EAG) dans les cas graves. Par rapport aux PAM, les EAG sont généralement des infections subaiguës. On pense que le microbe pénètre dans l’organisme par les sinus nasaux ou par des brèches dans la peau. Il est disséminé de manière hématogène et peut envahir le SNC. Là, les infections entraînent une inflammation, la formation de lésions et le développement des symptômes neurologiques typiques de l’encéphalite (figure 3). L’EAG est presque toujours mortel.

L’EAG n’est souvent diagnostiqué qu’à un stade avancé de l’infection. Les lésions causées par l’infection peuvent être détectées à l’aide d’un scanner ou d’une IRM. Les amibes vivantes peuvent être directement détectées dans le LCR ou les biopsies de tissus. Des tests sérologiques sont disponibles mais ne sont généralement pas nécessaires pour poser un diagnostic correct, la présence de l’organisme dans le LCR étant définitive. Certains médicaments antifongiques, comme le fluconazole, ont été utilisés pour traiter les infections acanthamoebal. En outre, une combinaison de miltefosine et de voriconazole (un inhibiteur de la biosynthèse de l’ergostérol) a récemment été utilisée pour traiter avec succès l’EAG. Cependant, même avec un traitement, le taux de mortalité des patients atteints de ces infections est élevé.

Figure 3. (a) Tissu cérébral d’un patient décédé d’une encéphalite amibienne granulomateuse (EAG) causée par Balamuthia mandrillaris. (b) Gros plan de la nécrose au centre de la section du cerveau. (crédit a, b : modifications des travaux des Centers for Disease Control and Prevention)

Trypanosomiase africaine humaine

La trypanosomiase africaine humaine (également appelée maladie du sommeil africaine) est une maladie grave endémique à deux régions distinctes d’Afrique subsaharienne. Elle est causée par l’hémoflagellé Trypanosoma brucei, transmis par les insectes. La sous-espèce Trypanosoma brucei rhodesiense est responsable de la trypanosomiase est-africaine (TEA), et une autre sous-espèce, Trypanosoma brucei gambiense, est responsable de la trypanosomiase ouest-africaine (TAO). Quelques centaines de cas de TEA sont actuellement signalés chaque année. La THA est plus fréquemment signalée et tend à être une maladie plus chronique. Environ 7000 à 10 000 nouveaux cas de TCA sont identifiés chaque année.

Figure 4. Trypanosoma brucei, l’agent causal de la maladie du sommeil africaine, dans un frottis de sang humain. (crédit : modification du travail des Centers for Disease Control and Prevention)

T. brucei est principalement transmis à l’homme par la piqûre de la mouche tsé-tsé (Glossina spp.). Peu après la piqûre d’une mouche tsé-tsé, un chancre se forme sur le site de l’infection. Les flagellés se propagent ensuite, se déplaçant dans le système circulatoire (Figure 4). Ces infections systémiques entraînent une fièvre ondulante, pendant laquelle les symptômes persistent pendant deux ou trois jours, avec des rémissions d’environ une semaine entre les épisodes. Lorsque la maladie entre dans sa phase finale, les agents pathogènes passent des lymphatiques au SNC. Les symptômes neurologiques comprennent la somnolence diurne, l’insomnie et la détérioration mentale. Dans le cas de l’EAT, la maladie évolue sur une période de quelques semaines à quelques mois. Dans le cas de la TCA, la maladie évolue sur une période de quelques semaines à quelques mois, alors que dans le cas de la TTA, elle se manifeste souvent sur une période de plusieurs mois à plusieurs années.

Bien qu’une forte réponse immunitaire soit mise en place contre le trypanosome, elle n’est pas suffisante pour éliminer l’agent pathogène. Grâce à la variation antigénique, les Trypanosoma peuvent modifier leurs protéines de surface en plus de 100 types sérologiques. Cette variation conduit à la forme ondulante de la maladie initiale. La septicémie initiale provoquée par l’infection entraîne de fortes fièvres. À mesure que le système immunitaire réagit à l’infection, le nombre d’organismes diminue et les symptômes cliniques s’atténuent. Cependant, une sous-population de l’agent pathogène modifie alors ses antigènes de revêtement de surface par variation antigénique et échappe à la réponse immunitaire. Ces flagellés prolifèrent rapidement et provoquent une nouvelle poussée de la maladie. En l’absence de traitement, ces infections sont généralement mortelles.

Les symptômes cliniques permettent de reconnaître les premiers signes de la trypanosomiase africaine. Il s’agit notamment de la formation d’un chancre sur le site de l’infection et du signe de Winterbottom. Le signe de Winterbottom fait référence à l’élargissement des ganglions lymphatiques à l’arrière du cou, ce qui indique souvent des infections cérébrales. Le Trypanosoma peut être directement observé dans des échantillons colorés, notamment le sang, la lymphe, le LCR et les biopsies cutanées des chancres des patients. On trouve des anticorps contre le parasite chez la plupart des patients atteints de maladie aiguë ou chronique. Cependant, les tests sérologiques ne sont généralement pas utilisés pour le diagnostic, car la détection microscopique du parasite est suffisante. Un diagnostic précoce est important pour le traitement. Avant que le système nerveux ne soit touché, des médicaments comme la pentamidine (un inhibiteur du métabolisme nucléaire) et la suramine (mécanisme non clair) peuvent être utilisés. Ces médicaments ont moins d’effets secondaires que les médicaments nécessaires pour traiter la deuxième phase de la maladie. Une fois que la phase de la maladie du sommeil a commencé, des médicaments plus sévères, comme le mélarsoprol (un dérivé de l’arsenic) et l’éflornithine, peuvent être efficaces. Après un traitement réussi, les patients doivent encore subir des examens de suivi de leur LCR pendant deux ans afin de détecter d’éventuelles rechutes de la maladie. Le moyen le plus efficace de prévenir ces maladies est de contrôler les populations d’insectes vecteurs.

Neurotoxoplasmose

Toxoplasma gondii est un parasite intracellulaire ubiquitaire qui peut provoquer des infections néonatales. Le chat est l’hôte définitif, et l’homme peut être infecté après avoir mangé de la viande infectée ou, plus fréquemment, en ingérant des oocystes excrétés dans les fèces des chats (voir Infections parasitaires des systèmes circulatoire et lymphatique). T. gondii pénètre dans le système circulatoire en passant entre les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins. La plupart des cas de toxoplasmose sont asymptomatiques. Toutefois, chez les patients immunodéprimés, les neurotoxoplasmoses causées par des infections à T. gondii sont l’une des causes les plus fréquentes d’abcès cérébraux. L’organisme est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique en infectant les cellules endothéliales des capillaires du cerveau. Le parasite se reproduit à l’intérieur de ces cellules, une étape qui semble nécessaire pour pénétrer dans le cerveau, puis provoque la lyse de la cellule endothéliale, libérant la progéniture dans les tissus cérébraux. Ce mécanisme est très différent de la méthode qu’il utilise pour pénétrer dans la circulation sanguine en premier lieu.

Les lésions cérébrales associées à la neurotoxoplasmose peuvent être détectées radiographiquement à l’aide d’une IRM ou d’un scanner (figure 5). Le diagnostic peut être confirmé par l’observation directe de l’organisme dans le LCR. Des tests RT-PCR peuvent également être utilisés pour détecter T. gondii grâce à des marqueurs génétiques.

Figure 5. Ce kyste de Toxoplasma gondii, observé dans un tissu cérébral de souris, contient des milliers de parasites inactifs. (crédit : modification de travaux de l’USDA)

Le traitement de la neurotoxoplasmose causée par les infections à T. gondii nécessite six semaines de polychimiothérapie à base de pyriméthamine, de sulfadiazine et d’acide folinique. Des doses d’entretien à long terme sont souvent nécessaires pour prévenir les récidives.

Neurocysticercose

La cysticercose est une infection parasitaire causée par la forme larvaire du ténia du porc, Taenia solium. Lorsque les larves envahissent le cerveau et la moelle épinière, on parle de neurocysticercose. Cette affection touche des millions de personnes dans le monde et constitue la principale cause d’épilepsie à l’âge adulte dans les pays en développement.

Le cycle de vie de T. solium est abordé dans Infections helminthiques du tractus gastro-intestinal. Après ingestion, les œufs éclosent dans l’intestin pour former des larves appelées cysticerques. Les ténias adultes se forment dans l’intestin grêle et produisent des œufs qui sont éliminés dans les selles. Ces œufs peuvent infecter d’autres personnes par contamination fécale des aliments ou d’autres surfaces. Les œufs peuvent également éclore dans l’intestin du patient d’origine et entraîner une auto-infection continue. Les cystercerques, peuvent migrer vers le sang et envahir de nombreux tissus de l’organisme, y compris le SNC.

La neurocysticercose est généralement diagnostiquée par des techniques non invasives. Les informations épidémiologiques peuvent être utilisées comme un dépistage initial ; la cysticercose est endémique en Amérique centrale et du Sud, en Afrique et en Asie. L’imagerie radiologique (IRM et tomodensitométrie) est la principale méthode utilisée pour diagnostiquer la neurocysticercose ; l’imagerie permet de détecter les kystes d’un à deux centimètres qui se forment autour des parasites (figure 6). Des taux élevés d’éosinophiles dans le sang peuvent également indiquer une infection parasitaire. L’EIA et l’ELISA sont également utilisés pour détecter les antigènes associés à l’agent pathogène.

Figure 6. Tomodensitométrie cérébrale de sections sagittale (gauche) et axiale (droite) d’un cerveau atteint de neurocysticercose. De nombreux kystes sont visibles sur les deux images, comme indiqué par les flèches. (crédit : modification du travail de Segamwenge IL, Kioko NP)

Le traitement de la neurocysticercose dépend de la localisation, du nombre, de la taille et du stade des cysticerques présents. La chimiothérapie antihelminthique comprend l’albendazole et le praziquantel. Comme ces médicaments tuent les kystes viables, ils peuvent augmenter les symptômes de façon aiguë en provoquant une réponse inflammatoire causée par la libération d’antigènes de Taenia cysticerci, lorsque les kystes sont détruits par les médicaments. Pour atténuer cette réponse, des corticostéroïdes qui traversent la barrière hémato-encéphalique (par exemple, la dexaméthasone) peuvent être utilisés pour atténuer ces effets. Une intervention chirurgicale peut être nécessaire pour retirer les kystes intraventriculaires.

Pensez-y

1. Pourquoi les infections du système nerveux par des champignons nécessitent-elles des temps de traitement aussi longs ?
2. Décrivez brièvement comment les humains sont infectés par Naegleria fowleri.
3. Décrivez brièvement comment les humains peuvent développer une neurocysticercose.
4. La méningo-encéphalite fongique est souvent la cause ultime du décès des patients atteints du SIDA. Quels facteurs rendent ces infections plus problématiques que celles d’origine bactérienne ?
5. Comparer la trypanosomiase est-africaine à la trypanosomiase ouest-africaine.
6. Le graphique présenté suit la température corporelle d’un patient infecté par Trypanosoma brucei. Comment décririez-vous ce schéma, et pourquoi se produit-il ?

(crédit : modification du travail par Wellcome Images)