子宮体部の透明細胞癌。

Abstract

本論文は，子宮体癌の中でも稀で，予後不良な攻撃的組織亜型である子宮明細胞癌（UCC）の臨床病理学的特徴と治療戦略に関する単一施設での経験を示し，無増悪生存（PFS）と全生存（OS）に関連するパラメータについて論じるものである． 1994年から2009年の間にUCCと診断され、単一の学術機関において治療を受けた全患者（）について、レトロスペクティブなチャートレビューを実施した。 人口統計学、FIGO病期、治療レジメン、および再発に関するデータを収集した。 早期UCC患者は、アジュバント療法にかかわらず、優れた生存率を示した。 進行期の患者は、生存率が悪かった。 膣尖端ブラキセラピーは、OSの増加（）と関連していたが、PFSの増加（）ではなかった。 白金製剤をベースとした化学療法と膣尖端部小線源療法との併用は、生存率を有意に向上させなかった。 このまれな子宮癌に対する革新的な治療法の特定がまだ必要である。 はじめに

子宮内膜がんは米国で最も多い婦人科系がんであり、2010年には43,470人が新たに発症し、7,950人が死亡したと推定されている 。 子宮内膜がんの発生率は、他のすべての女性生殖器系悪性腫瘍の発生率を合わせたものよりも高い。 子宮体部の明細胞癌（UCC）は、子宮体部癌の1〜6％を占めるまれなサブタイプで、組織学的に腫瘍細胞の細胞質が明瞭であることが特徴である 。 UCC の患者は、子宮内膜細胞組織の患者よりも高病期である可能性が高く、明細胞組織型は予後不良因子とみなされてきた 。 臨床病期分類の誤差が大きいことを考慮すると、UCC女性には包括的な外科的病期分類が推奨される。 I型子宮内膜癌と比較して、積極的な集学的治療（手術、化学療法、放射線療法を含む）が通常推奨される。 UCCは稀であるため、UCC女性患者のみでこれらの治療を評価したプロスペクティブスタディーはない。

内膜様癌や漿液性癌と比較すると、UCCに関与する分子経路や免疫表現型プロファイルについてはほとんど知られていない。 UCCは遺伝的に子宮内膜がんとは異なることが研究により確認されている。 明細胞腫瘍は、発生臓器に関係なく、類似した遺伝子発現プロファイルを示す。 II型子宮内膜腫瘍は、I型癌と比較して、p53変異を示す傾向がある。

この論文の目的は、UCCの臨床病理学的特徴と使用される治療戦略を提示し、無増悪生存（PFS）と全生存（OS）に関連するパラメータを決定することであった。

2.材料と方法

1994～2009年にYale-New Haven病院（YNHH）で治療を受けたUCCの診断を受けた全患者について，レトロスペクティブ・チャートレビューを実施した。 YNHH Tumor Registryで “endometrial cancer “と “clear cell “という検索語で検索したところ，UCCの患者80名が同定された。

入院・退院記録などのカルテ、手術病理報告書、治療記録（化学療法、放射線療法）を検討し、疫学データ（診断時年齢、民族性、重力、パリティ）、臨床データ（過去の病歴、月経歴、喫煙歴、ホルモンやタモキシフェンの使用状況など。 病理学的・組織学的データ（病期、リンパ管腔浸潤、骨盤洗浄陽性、ポリープ浸潤、リンパ節転移、子宮筋層浸潤の深さ）および生存データ（無病生存率および全生存率）が抽出された。 すべての病理および細胞診標本は、事前にYNHHの婦人科病理医によってレビューされていた。 76人の患者は、国際婦人科産科連合（FIGO）1988年の子宮内膜癌の手術病期分類システムを用いて病期分類された。 残りの4例は緩和治療のみであった。

長期追跡データは、最終追跡日で打ち切られた。 PFSは診断日から再発、死亡、または最終フォローアップ日までとした。 OSは診断日から死亡または最終フォローアップ日までとした。 生存分析にはCox比例ハザード多変量モデルとKaplan-Meier検定が用いられた。 Aは統計的に有意とした。 統計解析は、SAS 9.2（SAS Institute, Cary, NC）を用いて行った。 本研究はYale University School of MedicineのHuman Investigation Committee（HIC#0804003674）の承認を得た。 結果

合計80人のUCC患者が同定された。 診断時の平均年齢は67歳（範囲43～91歳）であった（表1）。 患者の多くは白人であった（86.3％，）。 診断時の合併症は、高血圧（57.5％）、糖尿病（27.5％）、冠動脈疾患（17.5％）であった。 67人（83.8％）の患者が妊娠しており、このうち95.5％が受胎可能であった。 18名（22.5%）に他の悪性腫瘍の既往があった。 7名（8.8％）が乳癌、5名（6.3％）が結腸癌の既往があった。 第一度近親者に悪性腫瘍の家族歴がある患者は34名（42.5％）であり、最も多い診断名は大腸癌であった（12.5％、）。 その他の家族歴の悪性腫瘍は、乳癌（10%）、子宮癌（7.5%）、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、胃癌、脳腫瘍などであった。

患者80名のうち12名（15％）は，いずれかの期間においてホルモン補充療法を使用していた。 11名（13.8％）に経口避妊薬の使用歴があり，5名（6.3％）にタモキシフェンの使用歴があった。 大多数の患者（62.5％、）はBMIが過体重または肥満と分類された。 80名中40名（50％）がI期、13名（16.3％）がII期、12名（15％）がIII期、15名（18.8％）がIV期であった（表2）。 患者の大半（72.5％）は、漿液性および/または内膜症性組織型と組み合わせて明細胞組織型であった。 子宮内膜のある患者は全てFIGO grade 2または3であった。

腹膜洗浄が陽性だった患者は19名（23.8%）であった（表2）。 18人(22.5%)は診断時に転移が記録されていた。 25人（31.3％）の患者は，子宮内膜内に局所的な（<10％）明細胞成分を有していた。 22人は純粋な明細胞腫瘍で、33人は混合組織型であった（表2）。 33人（41.3％）にはリンパ管腔浸潤があった。 45名（56.3％）に子宮下部への浸潤、25名（31.3％）に子宮内膜への浸潤、10名（12.5％）に卵巣への浸潤がみられた。 13人（16.3％）がリンパ節転移陽性であった。

63人（78.8％）には放射線が術後補助療法として行われた（表3）。 これらの患者のうち1人を除いて全員が膣式小線源療法（192Ir線源を膣粘膜から0.5cmの位置に3分割で21Gyまたは2分割で14Gyの総線量で装填後遠隔照射）を受けた。 1人の患者は外部照射療法（EBRT）のみで治療された。 5人の患者はEBRTと膣式小線源療法を受けた。 1名は膣式小線源療法と骨盤ブーストによる全腹部照射治療を受けた。 2例は、再発時に放射線治療のみを行った。 53名（66.3％）が化学療法を受けた（表3）。 このうち84.9％（）は白金製剤ベースのレジメンで治療され、35人（66％）はカルボプラチン（）とパクリタキセル（175mg/m2）を毎週6サイクル静脈内投与された。 その他のレジメンは、アドリアマイシン／シクロホスファミド／シスプラチン（CAP）、トポテカン、およびパクリタキセルを毎週投与された。 化学療法を受けた53人の患者のうち41人は、膣式小線源療法も受けた。

PFSおよびOSの追跡期間中央値はそれぞれ38カ月（範囲：0～175）および54カ月（範囲：0～250）であった。 ステージIの患者では、PFSの追跡期間中央値は65.5ヶ月（範囲：0～160）、OSの追跡期間中央値は69.5ヶ月（範囲：5～250）であった。 II期がんでは、PFSの追跡期間中央値は30ヵ月（範囲：0～142）、OSの追跡期間中央値は44ヵ月（範囲：10～142）、III期がん患者では、PFSの追跡期間中央値は15ヵ月（範囲：1～95）、OSの追跡期間中央値は20.5ヵ月（範囲：1～95）でありました。 ステージIVの患者様は、PFSの追跡期間中央値が10ヶ月（範囲：0～175ヶ月）、OSの追跡期間中央値が27ヶ月（範囲：0～175ヶ月）でありました。 本試験終了時点で、48名（60％）が生存（5名が有病者）し、32名（40％）が死亡していた（表4）。 合計17名（21.3％）の患者が再発し、4名が生存、13名が疾患により死亡した。 PFSは、早期（ステージI&II）と後期（ステージIII&IV）で有意差はなかった（図1（a）；）。 しかし、OSは、早期病変のOS中央値が135ヶ月（95％CI：84-250）であるのに対し、後期病変のOS中央値は65ヶ月と、この2群間で有意差があった（図1（b）;）。

患者数 割合 Alive no evidence of disease 43 53.0% 6.3 疾病あり 26.3 疾病なし 10 13.0 1.3 NO.1% O.1% O.1% O.1% O.0% O.0% 疾病あり 5 21 12.1 12.0 10 14.0 15.0 15.0 16.0 15.0 16.0 16.0 16.0 17.0 16.0 16.5 16.03 フォローアップ不能（病状不明） 1

Table 4

患者の転帰を示す。

(a) 明細胞子宮内膜癌の無増悪生存期間

(b) 明細胞子宮内膜癌の全生存期間

(a) 病態進行度(p)図1

(a) 透明細胞子宮内膜癌における早期と後期の無増悪生存率を示すKaplan-Meier生存曲線。 (b) 明細胞性子宮内膜癌の早期と後期における全生存期間を示すKaplan-Meier生存曲線。

患者の組織型（純粋な明細胞、明細胞＋漿液性、明細胞＋内膜様）は、PFSまたはOSと有意な関係を示さなかった。 純粋な透明細胞組織（）の患者では，PFS中央値は30カ月（範囲：0～134），OS中央値は43.5カ月（範囲：1～134）であり，いずれかの漿液成分（）の患者では，PFS中央値は32カ月（範囲：0～175），OS中央値は47カ月（範囲：0～250）であった。 エンドメトリオイドとクリアセルが混在する組織型（）の患者は、PFS中央値61.5カ月（範囲：0～160）、OS65.5カ月（範囲：5～237）で、最も生存率が高かったが、他の組織型（）と比較すると統計的有意差には達しない。 リンパ管腔浸潤も臨床的には生存期間と相関がなかった。

72名の患者の手術記録が入手できた。 これらの患者のうち、4人を除く全員が残存病変なし（）または残存病変1cm以下（）にデバルクされた。 残存病変のある患者はすべてIV期であった。 無増悪生存期間と全生存期間は1カ月から70カ月であった。 すべての患者を考慮した場合、残存病変の有無はOS（）には有意な影響を及ぼしたが、PFS（）には影響を及ぼさなかった。 診断時年齢とOS（ハザード比1.07；95％CI 1.03-1.12）には、FIGO病期とは無関係に有意な関係が認められた（図3-4）。 年齢の上昇は全生存期間の短縮に寄与した。 しかし、診断時年齢とPFS（；95％CI 0.98-1.09）には有意な関係はなかった。

一変量解析では、膣ブラキセラピーは単独でも他の放射線療法との併用でもOSに影響を与えた（放射線併用生存期間中央値。 140カ月 vs. 放射線なし 50ヵ月）、PFSには影響を与えなかった（）。 この関連性は重回帰モデルで検証しても指摘されなかった。 アジュバント化学療法はOS（）とPFS（）に有意な影響を与えなかった。 膣式小線源療法＋カルボプラチン＋パクリタキセル療法（）を受けた患者とこのレジメンを受けなかった患者を比較すると，OSまたはPFSに有意差は認められなかった（および，それぞれ）。 議論

UCCの診断が稀であることから，前向き無作為比較試験の形で有意義なデータは不足している。 歴史的には，AelerとKjorstadがUCC患者97人のチャートレビューを発表している。 患者は異なるプロトコールに基づいて治療されたが、彼らは5年生存率が42.3％、10年生存率が30.9％であることを見いだした。 ステージIII、IVの患者さんで5年生存した人はいなかった。 年齢と生存率には相関がなく、UCCの組織型が最も重要な予後因子であることが示唆された。 最近、早期癌の5年生存率が79％、進行癌の5年生存率が21％と、より良い生存率が報告されている。

我々の患者の50％はI期であり、ほとんどの患者が転移性癌を呈する中、通常より高い。 この違いは、我々の患者の大半が純粋な明細胞癌ではなく、混合組織型（明細胞＋漿液性および／またはエンドメトリオイド）であったためと思われる。 我々の知見は、LVIが子宮内膜癌の生存に影響を与えないことを報告した以前の論文と一致した。 以前の研究では、子宮漿液癌の一次手術で最適な細胞減量により、生存率が有意に向上することが示されている 。 UCC患者の生存における至適減量術の役割を検討しようとしたところ、本研究では1cm以上の残存病変を有する患者はわずか4人（5％）であった。 本研究では進行期の患者数が少ないため、明細胞組織型に関する結論は出せないが、残存病変はUCC患者の生存に関する今後の研究において考慮すべき重要な因子となる可能性がある。

外科的病期分類（子宮全摘術、両側卵管卵巣摘出術、骨盤および大動脈傍リンパ節切除術、卵管切除術、洗浄、塗抹、疑わしい部分の生検による腹膜腔評価）と最適細胞減少法がUCC患者の標準治療であるが、最適術後管理の定義はまだである。 治療戦略はステージによって異なる。 UCCに罹患した女性の数が少ないことを考えると、生存率の向上に関連する因子を見分けることは困難である。 婦人科腫瘍学会は、UCCのすべての病期の患者に術後補助放射線療法が一般的に行われているが、OSの改善を証明した研究はない、これは主に検出力が不足しているためである、と報告している。 UCCに限定して調べた研究は限られている。 放射線療法は、局所制御を改善する可能性があるため、正当化されるかもしれない。 本研究では、患者が膣尖端部小線源療法を受けた場合、OSに影響がある可能性があるという仮説を立てた。 しかし、この観察を確認するためにはより多くのデータが必要である。

UCCのみの集団において、術後補助化学療法に関する研究は行われていない。 いくつかの研究では、子宮内膜癌における術後化学療法の役割について検討されている。 Gynecologic Oncology Group（GOG）139試験は、純粋なUCC患者（）の最大集団を対象に、化学療法の効果を前向きに評価したが、UCC患者は全調査集団の3.7％に過ぎなかった。 クリアセル組織型は、他の組織型と比較して、PFS と OS の負の予測因子であった。 カルボプラチンとパクリタキセルは、女性の UCC 患者にある程度の有効性を示し、毒性も許容範囲内であった。 他の化学療法レジメンも検討されているが、UCC 患者のサブセットにおけるその有効性はまだ確立されていない。 I期のUCCと子宮漿液癌の患者22人を対象としたプロスペクティブ・コホート研究では、外科的病期分類後の早期患者には補助療法は必要ない可能性があると結論づけられた。

子宮内膜癌と他の悪性腫瘍、特に乳癌や大腸癌との潜在的な関連性については、以前から研究されている。 子宮漿液性癌と子宮内膜癌の乳癌発生率を比較した研究では、漿液性患者の19.4％が乳癌の既往があるのに対し、子宮内膜癌の組織型では3％であることが示された 。 我々の研究では、8.8％の患者さんが乳癌の既往があった。 このように子宮漿液性がんとUCCで乳がん罹患率が異なるのは、乳がん治療やタモキシフェン使用率の違いによるものか、あるいは、我々の患者の多くが混合組織であったことによるものと思われる。 リンチ症候群の女性は、生涯で子宮内膜癌を発症するリスクが20〜60％あると言われている。 実際、リンチ症候群の女性の多くは、最初の悪性腫瘍として子宮内膜癌を呈している 。 リンチ症候群患者では、診断時の平均年齢が若いにもかかわらず、散発的な子宮腫瘍の患者よりも非内膜様内膜癌の発生率が高い（43％）。 子宮内膜癌とリンチ症候群の患者を対象とした最近のある研究では、著者は患者の21％が明細胞癌であったと報告した 。 我々の研究では、5人の患者（6.3％）が結腸癌の病歴を持ち、そのうちの1人は結腸癌の姉妹を持っていた。 さらに5人の患者は、消化管悪性腫瘍の既往はないが、一等親に結腸癌の患者がいた。 UCCと診断された患者（特に若年層）がリンチ症候群の変異を持っている可能性があることを医療関係者は念頭に置くべきである。 結論

子宮明細胞癌に関するこのレトロスペクティブな単一施設の報告は、UCC患者のほとんどが漿液性および/または子宮内膜性の組織型と組み合わせて明細胞組織型を有することを実証している。 本研究では，年齢と早期・後期が全生存に大きく影響することを示した。 特に興味深いのは、膣式ブラキセラピーが、患者さんの治療の他の側面に関係なく、全生存に影響を与えるということです。 このデータを同じ施設の子宮漿液性癌患者のデータと比較すると、明細胞組織と漿液性組織の間で再発率に大きな差はないようである。 Kellyらの研究では、Stage Iの漿液性癌の28％が再発し、我々の研究ではStage IのUCC患者の20％が再発した。 子宮内膜癌のこの攻撃的な組織型に関するすべての研究と同様に、我々のデータはサンプルサイズが小さいために制限されている。 しかし、これらの結果は、UCC患者の治療とフォローアップに関してより具体的な結論を導き出す、今後の前向き研究の指針になると思われる。