October 2020 Issue
Probiotics and Immune Health
By Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
今日の栄養士
Vol. 22, No. 8, P. 30
私たちは科学を先取りしているのか
人間の健康における腸内細菌叢の役割に関する研究は、急速に進化している科学の分野である。 消化管は、私たちと外部環境との最大の接点であり、私たちの免疫細胞のほとんどは大腸の壁に存在しています。
プロバイオティクスとは、適切な量を投与することで宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物で、腸の健康状態を改善することが明らかにされています。 実際、プロバイオティクスが免疫の健康をサポートするという主張は後を絶ちませんが、そうした主張は科学的に裏付けられているのでしょうか？
腸内細菌叢と免疫
人間の腸内細菌叢（腸に住む推定100兆個の微生物集団）は、感染に対する抵抗力や免疫システムの成熟など、私たちの体が単独では持たない一定の利益を提供しています1。 腸内細菌叢が私たちの複雑な免疫システムを発達させ、制御し、その代わりに免疫システムが私たちと微生物コミュニティの間の共生関係を維持します。1-3
この関係を維持し、免疫システムが健康で適切に機能するための鍵となる、免疫耐性と免疫刺激（炎症）のバランスを達成するには、腸内細菌と免疫細胞が互いに「会話」できるようにしなければなりません。 このクロストークは、「粘膜ファイアウォール」とも呼ばれる腸管バリアの健康状態に影響されます1,2
腸管バリアの完全性
免疫システムは、粘液、腸管上皮細胞、免疫グロブリンA（IgA）、抗菌ペプチド、その他の免疫細胞の組み合わせからなる腸管バリアを構築し維持しています。 2
粘液層は、消化酵素から上皮を保護し、細菌の通過を阻止して、感染症や炎症性疾患の予防に役立つ一方、栄養や水分の通過を可能にする。 粘液の大部分は、上皮細胞から分泌されるムチンとして知られる糖タンパク質でできています1,4
粘液層と上皮層は一緒になって、腸内細菌と、いくつかの免疫細胞を収容する結合組織の薄い層である固有層との間の物理的バリアとして機能します1,2,5。 細胞が豊富な層状固有層には、リンパ球（T細胞とIgAを分泌するB細胞の両方）、マクロファージ、樹状細胞、マスト細胞、様々な白血球が含まれ、これらはすべて免疫機能に関与しています6,7。
病原体反応 私たちの腸内細菌は、病原体微生物と直接相互作用し、様々な方法で病原体微生物にとって居心地の悪い環境を作ったり、私たちの免疫システムを刺激して、免疫の健康を支えています1、2。一方、健康な免疫システムは、病原体微生物を攻撃して腸内細菌叢を保護するとともに、食べ物など、摂取した病原体を含まない異物に対する炎症反応を抑えているのです。
非病原性の細菌や食物成分に対する不適切な免疫応答は、セリアック病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、食物アレルギーなど、いくつかの腸疾患や自己免疫疾患につながるため、これは重要なことです1,2,4。 2
短鎖脂肪酸
Tregの産生経路の1つは、炭水化物の微生物発酵の副産物である短鎖脂肪酸（SCFA）を介することである。 SCFAは腸のpHを下げ、特定の病原性微生物の増殖を抑制するのに役立ちます。8 SCFAが免疫の制御に役立つことは以前から知られていましたが、最近になって、SCFAが腸内でサイトカインの分泌とTreg細胞の生成を誘導することが分かってきました2、9。 例えば、酪酸は直接、樹状細胞による炎症性サイトカインであるインターロイキン6および12（IL-6およびIL-12）の分泌を減少させ、抗炎症（免疫調節）サイトカインであるインターロイキン10（IL-10）の分泌を増加させることができます。 さらに、酪酸とプロピオン酸の両方が、樹状細胞にTreg細胞の促進を促すことができる4
免疫細胞との直接接触や炎症性・抗炎症性サイトカインの両方の放出により、樹状細胞も自然免疫系と適応免疫系の間の伝達者として作用するので、腸内細菌が樹状細胞に間接的に影響を与える能力は重要である4
。
自然免疫は私たちの最前線の防御システムであり、病原微生物の存在に迅速に反応し、感染から私たちを守っています。 この最前線には、好中球、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー（NK）細胞などが含まれるが、病原体を認識し標的とする点では特異的でない。 一方、適応免疫は、よりゆっくりと発達するが、特定の病原体をより効果的に標的としており、保護記憶が長期間持続するため、病原体に再び遭遇したときに、より優れた反応を示すことができる。 B細胞は抗体を分泌し、T細胞はそのサブタイプによって異なる役割を担っている。
プロバイオティクスと免疫
以上、内因性または在来の腸内細菌が、私たちの免疫系にどのような役割を果たすかを説明しました。 しかし、プロバイオティクス細菌や、サプリメント、食品、飲料を通じて摂取するその他の微生物についてはどうでしょうか。
内因性腸内細菌と同様に、プロバイオティクスは、直接および間接経路を通じて免疫調節特性を有することが示されています。 直接的な経路では、プロバイオティクスはマクロファージやNK細胞の活性を高めたり、免疫グロブリンやサイトカインの分泌を調節したりすることができます。 1
直接的メカニズム
内因性腸内細菌と同様に、さまざまなプロバイオティクスは、免疫および非免疫細胞を刺激または制御する能力に応じて、炎症性または抗炎症性に分類することができる10。 理想的には、免疫系は病原体と戦う必要があるときは刺激され、実際の脅威がないときは調節される。
炎症性プロバイオティクス種はIL-12とNK細胞免疫を誘導し、感染やがん細胞、またアレルギーに対して作用する能力を持つ。7、11、12。 抗炎症性プロバイオティクスは、IL-10およびTreg産生を誘導することができ、11アレルギー、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、およびその他の炎症反応のリスクを低下させることができる。10
例えば、健康なヒトボランティアによるBifidobacteria infantis株の摂取は、血液中のTreg細胞の割合を増加させた。 乾癬患者、慢性疲労症候群患者、および潰瘍性大腸炎患者によるビフィズス菌の摂取は、C反応性タンパク質などの血清炎症性バイオマーカーのレベルを低下させ、これはおそらくTreg細胞の数の増加によって媒介された4
乳酸菌およびビフィズス菌の数種など特定のプロバイオティクスは、T細胞とNK細胞の両方の特徴を共有し免疫のいくつかの側面で役割を果たす細胞群、NK T細胞にも影響を与える可能性がある。 しかし、ヒトにおけるこの結果は不明である。12
間接的メカニズム
上皮細胞間のタイトジャンクションは、腸のバリアの完全性において重要な要因である。 例えば、大腸菌Nissle 1917株、VSL#3カクテルのB infantis株、乳酸菌数株を含むいくつかの特定のプロバイオティクス株が、タイトジャンクションタンパクの調節をポジティブに変化させることが研究で示されています。 ほとんどの研究は、動物または研究室環境で実施されたが、ラクトバチルス・プランタリウムは、ヒト被験者で試験したときに肯定的な効果を示した。1,6
ラクトバチルス科からのものを含む特定のプロバイオティクス細菌株は、ムチン発現を調節し、したがって健康な粘膜層を支えることによって間接的に免疫系を調節することがわかっている。 支持する研究のほとんどはin vitroで行われ、タイトジャンクションタンパク質の調節に役立つことが示されたプロバイオティクス菌株と重なる部分もある。 さらに、特定のプロバイオティクス微生物は、少なくともin vitroおよび動物モデルにおいて、免疫の健康にとって重要な樹状細胞によるビタミンAのレチノイン酸への代謝を誘導し、ラクトバチルス・ラムノサスは、粘膜Treg細胞の発達を誘導する樹状酵素の発達を誘導することができる4。
ヒトの内因性腸内細菌が微生物叢のすべての機能的ニッチを占めることができれば、病原性細菌を効果的に混同することができる。 しかし、これらのニッチの一部が空いている場合、プロバイオティクスを補充することで、それらの空隙を埋め、病原性細菌による侵入およびコロニー形成を防止または低減できる可能性があります。
プロバイオティクスはまた、SCFA、乳酸、バクテリオシン（ある細菌種が近縁の細菌株の増殖を抑制するために生成するタンパク質ベースの毒素）、活性酸素種（T細胞免疫反応を調節することができる）、およびその他の代謝物を生成して腸内環境を変え、病原微生物の増殖を抑制できる可能性があります11,12。 厳選されたプロバイオティクスは病原性細菌から身を守り、内在性微生物の生存を確保するのに役立つため、このことも免疫機能に間接的な影響を与えることになります。 1
プロバイオティクスとCOVID-19
コロナウイルスの大流行が起こるずっと前から「免疫力を高める」ことは注目されていたが、今では聖杯のような存在になっている。 2005年に行われた無作為化二重盲検プラセボ対照介入試験では、18歳から67歳の健康な成人479名に、特定の乳酸菌およびビフィズス菌プロバイオティクス株を含む、または含まないビタミンおよびミネラルサプリメントを毎日摂取してもらいました。 3ヵ月後、風邪の罹患率を見ると、プロバイオティクスを摂取した参加者は、平均してほぼ2日早く回復し、症状の重症度も軽減していた。 また、プロバイオティクス群では、CD8+細胞とCD4+細胞の増加も大きかった14
急性上気道感染症（URTI）を予防するためにプロバイオティクスとプラセボを比較した無作為化対照試験の2015年のコクランレビューでは、プロバイオティクスは、急性URTIのエピソード経験者数と平均期間、また抗生物質の使用と風邪による学校の欠席を減らす上でプラセボよりも優れていると結論づけられた。 著者らは、これはプロバイオティクスが急性URTIの予防にプラセボよりも有益である可能性を示唆していると述べていますが、利用可能なエビデンスの質が低いか非常に低いという注意点があります15
いくつかの経口投与プロバイオティクス株がウイルス性URTIの発生率と重症度を減らすことが示されていることから、特にCOVID-19に固有のデータがほとんどない多くの薬剤が展開されているので、一部の公衆衛生専門家はそれらをCOVID-19患者に使用するように働きかけているところです。 また、政府は薬剤の試験だけでなくプロバイオティクスの試験にも資金を提供すべきであると提案されています16
しかし、他の専門家は、COVID-19 でプロバイオティクスを使用する根拠は間接的な証拠に由来することを強調しています。 Lancet Gastroenterology and Hepatology 誌の 7 月の手紙では、「SARS-CoV-2 の発症メカニズムと腸内細菌叢への影響がさらに理解されるまで、COVID-19 に従来のプロバイオティクスを盲目的に使用することは推奨されない」と書かれています。 COVID-19とその併発症の治療アプローチの1つとして、腸内細菌叢を調節する新規でより的を絞ったアプローチが必要になると思われる」と述べている。”17
プロバイオティクスとプレバイオティクスに関する国際科学協会の理事会は、COVID-19に対するプロバイオティクスとプレバイオティクスの使用に関する指針文書において、プロバイオティクスがURTIの発生率と期間を減らすことができるというすべての証拠が高品質であるとは限らず、これらの知見を確認すると同時に、最適な菌株、投与レジメン、介入の時間と期間を決定するにはさらに試験が必要だと改めて述べている。 「さらに、COVID-19は下気道感染症および炎症性疾患でもあるのに対し、成果は上気道感染症に対するプロバイオティクスの影響であるため、これらの研究がCOVID-19にどれだけ関連するかはわからない」と、彼らは記している。 “我々は繰り返し、現在、COVID-19を予防または治療する、あるいはSARS-CoV-2の増殖を抑制するプロバイオティクスまたはプレバイオティクスは示されていない “18
Future Directions
免疫学の分野は、免疫系のリンパ組織中心の見方から軸足を移し、微生物叢の役割をさらに理解する研究を増加させている。 しかし、現在までのところ、プロバイオティクスに関するほとんどの研究は、ヒトの免疫反応ではなく、ヒトの代謝への影響に焦点を当てています12
腸の健康が免疫系の機能に大きな役割を果たすことは明らかですが、免疫を高めるための手段としてプロバイオティクスを推奨するには時期尚早と言わざるを得ません。 プロバイオティクスが様々なメカニズムで免疫系を調節することは研究により明らかになっていますが、それは特定の菌株によるものであり、市販のプロバイオティクスサプリメントやヨーグルトの銘柄に左右されるものではありません。 免疫学的健康に対する効果を実証するためには、特定のプロバイオティクス菌株を用い、免疫学的エンドポイントを定義した研究が必要です。 例えば、ある特定の乳酸菌株が免疫の健康を改善することが示されたとしても、その結果を他のプロバイオティクスや、プロバイオティクスとして特定されていない発酵食品中の微生物株に外挿することはできません
この分野は、消費者や栄養士などの医療従事者が科学より先に進み、根拠に基づかない行動や推奨をしてしまう可能性のある分野です。 この分野はエキサイティングな科学であり、コロナウイルスの大流行によって緊急性が増していますが、患者や消費者に対して、科学の現状と方向性の違いを明確に説明できることが重要です。
– キャリー・デネット（MPH、RDN、CD）は、シアトルタイムズの栄養コラムニスト、Nutrition By Carrieのオーナーで、『Healthy for Your Life』の著者です。 最適なウェルネスへのホリスティックガイド
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18. International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics board of directors（国際プロバイオティクス・プレバイオティクス科学協会理事会）. ISAPPはCOVID-19の時にプロバイオティクスとプレバイオティクスの使用に関するガイダンスを提供しています。 International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics（国際プロバイオティクス・プレバイオティクス科学協会）のウェブサイト。 https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. 2020年5月1日発行.
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