October 2020 Issue
Probiotici e salute immunitaria
By Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, No. 8, P. 30
Siamo in anticipo sulla scienza?
La ricerca sul ruolo del microbiota intestinale nella salute umana è un settore scientifico in rapida evoluzione. Il tratto gastrointestinale è la più grande interfaccia tra noi e il nostro ambiente esterno, e la maggior parte delle nostre cellule immunitarie risiede nella parete del nostro intestino crasso. Naturalmente, questo solleva domande sul ruolo dei probiotici nella funzione del sistema immunitario.
I probiotici – microrganismi vivi che, quando somministrati in quantità adeguate, conferiscono un beneficio alla salute del loro ospite – hanno dimostrato di migliorare aspetti della salute intestinale, quindi sembra un presupposto logico che i probiotici possano migliorare la nostra salute immunitaria. In effetti, non mancano le affermazioni secondo cui i probiotici sostengono la salute del sistema immunitario, ma queste affermazioni sono supportate dalla scienza?
Microbiota intestinale e immunità
Il microbiota intestinale umano – una popolazione di circa 100 trilioni di microrganismi che vivono nel nostro intestino – ci fornisce alcuni benefici che il nostro corpo non ha da solo, compresa la resistenza alle infezioni e la maturazione del nostro sistema immunitario.1 È noto che il microbiota intestinale e il sistema immunitario umano hanno una relazione bidirezionale: Il nostro microbiota intestinale sviluppa e regola il nostro complesso sistema immunitario, e in cambio il nostro sistema immunitario mantiene la relazione simbiotica tra noi e la nostra comunità microbica.1-3
Per mantenere questa relazione e raggiungere l’equilibrio tra tolleranza immunitaria e stimolazione immunitaria (infiammazione) che è fondamentale per un sistema immunitario sano e ben funzionante, i nostri microbi intestinali e le nostre cellule immunitarie devono essere in grado di “parlare” tra loro. Il sistema immunitario costruisce e mantiene la barriera intestinale, che consiste in una combinazione di muco, cellule epiteliali intestinali, immunoglobuline A (IgA), peptidi antimicrobici e altre cellule immunitarie. Oltre a facilitare la comunicazione tra il nostro sistema immunitario e il microbiota, questa barriera aiuta a proteggere il microbiota intestinale mantenendolo contenuto nell’intestino.2
Lo strato di muco protegge l’epitelio dagli enzimi digestivi e blocca il passaggio dei batteri, aiutando a prevenire le malattie infettive e infiammatorie, mentre permette il passaggio di nutrienti e liquidi. Il muco è fatto principalmente di glicoproteine note come mucine, che sono secrete dalle cellule epiteliali.1,4
Insieme, il muco e gli strati epiteliali agiscono come una barriera fisica tra i microbi intestinali e la lamina propria, un sottile strato di tessuto connettivo che ospita diverse cellule immunitarie.1,2,5 La lamina propria, ricca di cellule, comprende linfociti – sia cellule T che cellule B che secernono IgA – macrofagi, cellule dendritiche, mastociti e vari globuli bianchi, che svolgono tutti un ruolo nella funzione immunitaria.6,7
Risposta ai patogeni
I nostri microbi intestinali sostengono la salute del sistema immunitario interagendo direttamente con i microbi patogeni – creando un ambiente inospitale per loro con vari mezzi – o stimolando il nostro sistema immunitario a fare il lavoro.1,2 A sua volta, un sistema immunitario sano protegge il microbiota intestinale attaccando i microbi patogeni e sopprimendo le risposte infiammatorie alle sostanze estranee non patogene che ingeriamo, compreso il cibo.
Questo è importante perché risposte immunitarie inappropriate a batteri non patogeni o componenti alimentari contribuiscono a diverse malattie intestinali e autoimmuni, tra cui la celiachia, la sindrome del colon irritabile, le malattie infiammatorie intestinali e le allergie alimentari.1,2,4 Le cellule immunitarie principalmente responsabili della soppressione delle risposte immunitarie inappropriate sono le cellule T regolatrici (Treg), che sono generate sia dalla ghiandola del timo che dal tratto gastrointestinale.2
Acidi grassi a catena corta
Una via per la produzione di Treg è attraverso gli acidi grassi a catena corta (SCFA), che sono sottoprodotti della fermentazione microbica dei carboidrati. I principali SCFA sono acetato, butirrato e propionato.
Gli SCFA abbassano il pH dell’intestino, contribuendo a inibire la crescita di alcuni microbi patogeni.8 Mentre gli SCFA sono noti da tempo per aiutare a regolare l’immunità, prove più recenti hanno scoperto che possono indurre la secrezione di citochine e la generazione di cellule Treg nell’intestino.2,9 Per esempio, il butirrato direttamente può diminuire la secrezione delle citochine proinfiammatorie interleuchina 6 e 12 (IL-6 e IL-12) e aumentare la secrezione della citochina anti-infiammatoria (immunoregolatrice) interleuchina 10 (IL-10) dalle cellule dendritiche. Inoltre, sia il butirrato che il propionato possono indurre le cellule dendritiche a promuovere le cellule Treg.4
La capacità dei microbi intestinali di influenzare indirettamente le cellule dendritiche è importante perché le cellule dendritiche fungono anche da messaggeri tra il sistema immunitario innato e quello adattativo, sia per contatto diretto con le cellule immunitarie che per rilascio di citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie.4
L’immunità innata è il nostro sistema di difesa di prima linea, che risponde rapidamente alla presenza di microbi patogeni e ci protegge dalle infezioni. Questa prima linea, che comprende neutrofili, monociti, macrofagi e cellule natural killer (NK), non è specifica nel riconoscere e colpire gli agenti patogeni. L’immunità adattativa, d’altra parte, si sviluppa più lentamente, ma prende di mira gli agenti patogeni specifici in modo più efficace e ha una memoria protettiva di lunga durata, consentendo una risposta migliore quando gli agenti patogeni vengono incontrati di nuovo.
Le cellule dei linfociti B e T sono gli attori principali del sistema immunitario adattativo. Le cellule B secernono anticorpi e le cellule T hanno ruoli diversi attraverso i loro sottotipi: Cellule T helper (cellule Th o CD4+) e cellule T citotossiche (CD8+).
Probiotici e immunità
Quindi questo è ciò che i nostri microbi endogeni, o nativi, possono fare per il nostro sistema immunitario. Ma che dire dei batteri probiotici e di altri microbi che le persone ingeriscono attraverso integratori, cibi e bevande?
Similmente ai microbi intestinali endogeni, i probiotici hanno dimostrato di avere proprietà immunomodulanti attraverso percorsi diretti e indiretti. Attraverso vie dirette, i probiotici possono aumentare l’attività dei macrofagi e delle cellule NK o modulare la secrezione di immunoglobuline e citochine. Attraverso vie indirette, i probiotici possono migliorare la barriera epiteliale intestinale, alterare la secrezione di muco e competere con successo con i batteri patogeni ed escluderli.1
Meccanismi diretti
Similmente ai microbi intestinali endogeni, diversi probiotici possono essere classificati come proinfiammatori o antinfiammatori, secondo la loro capacità di stimolare o regolare le cellule immunitarie e non immunitarie.10 Idealmente, il sistema immunitario è stimolato quando deve combattere contro gli agenti patogeni, e regolato quando non c’è una minaccia effettiva.
Le specie probiotiche proinfiammatorie inducono l’immunità delle cellule IL-12 e NK e hanno la capacità di agire contro le infezioni e le cellule tumorali, così come contro le allergie.7,11,12 I probiotici antinfiammatori possono indurre la produzione di IL-10 e Treg,11 che possono diminuire il rischio di allergie, malattie infiammatorie intestinali, malattie autoimmuni e altre risposte infiammatorie.12 Modulando la risposta immunitaria e inducendo lo sviluppo di cellule Treg, i probiotici possono contribuire a preservare l’omeostasi intestinale.10
Ad esempio, il consumo di un ceppo di Bifidobacteria infantis da parte di volontari umani sani ha portato a un aumento della percentuale di cellule Treg nel sangue. Il consumo di B infantis da parte di pazienti con psoriasi, individui con sindrome da stanchezza cronica e quelli con colite ulcerosa hanno sperimentato livelli ridotti di biomarcatori proinfiammatori nel siero come la proteina C-reattiva, che era probabilmente mediata da un aumento del numero di cellule Treg.4
Quali probiotici, comprese diverse specie di Lactobacillus e Bifidobacterium, possono influenzare le cellule T NK, un gruppo di cellule che condividono le caratteristiche delle cellule T e NK e svolgono un ruolo in diversi aspetti dell’immunità. Tuttavia, le conseguenze di ciò negli esseri umani non sono chiare.4,12 Questi probiotici possono anche stimolare la produzione di IgA, IL-10, fattore di crescita beta trasformante e IL-6 nelle cellule epiteliali, nella mucosa e/o nella lamina propria.12
Meccanismi indiretti
Le giunzioni strette tra le cellule epiteliali sono un fattore chiave nell’integrità della barriera intestinale. Quando le proteine che compongono le giunzioni strette vengono disregolate, la barriera intestinale viene compromessa e si possono sviluppare perdite intestinali.1,13 Vari nutrienti possono regolare le proteine della giunzione stretta e alcuni probiotici possono avere una capacità simile.1 Per esempio, la ricerca ha dimostrato che diversi ceppi probiotici specifici, tra cui E. coli Nissle 1917, B infantis da un cocktail VSL#3 e diversi ceppi di Lactobacillus sono in grado di alterare positivamente la regolazione delle proteine della giunzione stretta. La maggior parte degli studi è stata condotta su animali o in laboratorio, ma il Lactobacillus plantarium ha mostrato effetti positivi quando è stato testato su soggetti umani.1,6
Caratteri batterici probiotici specifici, compresi alcuni della famiglia Lactobacillus, hanno dimostrato di regolare l’espressione della mucina e quindi di regolare indirettamente il sistema immunitario sostenendo uno strato di muco sano. La maggior parte degli studi di supporto sono stati in vitro, con alcune sovrapposizioni con i ceppi probiotici che hanno dimostrato di aiutare a regolare le proteine della giunzione stretta. Uno di questi è VSL#3.1,4
Inoltre, alcuni microbi probiotici possono indurre il metabolismo della vitamina A in acido retinoico da parte delle cellule dendritiche – importante per la salute immunitaria – almeno in vitro e in modelli animali, e il Lactobacillus rhamnosus può indurre lo sviluppo di un enzima dendritico che a sua volta induce lo sviluppo di cellule Treg mucosali.4
Quando i microbi intestinali endogeni umani sono in grado di occupare tutte le nicchie funzionali del microbiota, essi escludono efficacemente qualsiasi batterio patogeno. Ma quando alcune di queste nicchie sono lasciate aperte, l’integrazione con probiotici può potenzialmente riempire quei vuoti e prevenire o ridurre l’invasione e la colonizzazione da parte di batteri patogeni.
I probiotici possono anche alterare l’ambiente intestinale producendo SCFA, acido lattico, batteriocine (tossine a base di proteine prodotte da una specie batterica per inibire la crescita di un ceppo batterico strettamente correlato), specie reattive dell’ossigeno (che possono regolare la risposta immunitaria delle cellule T) e altri metaboliti, che potrebbero inibire la crescita di microbi patogeni.11,12 Poiché i probiotici selezionati proteggono dai batteri patogeni e aiutano a garantire la sopravvivenza dei microbi endogeni, ciò ha anche un effetto indiretto sulla funzione immunitaria. Diversi ceppi di Lactobacillus sono stati identificati come aventi queste proprietà.1
Probiotici e COVID-19
Mentre “aumentare l’immunità” era di interesse molto prima della pandemia di coronavirus, ora è un santo graal. Mentre alcuni probiotici hanno dimostrato di ridurre il rischio di infezioni virali, è importante ricordare che non sono stati studiati specificamente per la prevenzione o il trattamento della COVID-19.
Nel 2005, uno studio di intervento randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha integrato 479 adulti sani dai 18 ai 67 anni con integratori giornalieri di vitamine e minerali, con o senza ceppi probiotici specifici di lattobacilli e bifidobatteri. Dopo tre mesi, guardando le incidenze del comune raffreddore, i partecipanti che hanno ricevuto i probiotici hanno recuperato quasi due giorni prima, in media, e hanno ridotto la gravità dei sintomi. Il gruppo dei probiotici aveva anche un aumento maggiore delle cellule CD8+ e CD4+.14
Una revisione Cochrane del 2015 di studi randomizzati controllati che confrontavano i probiotici con il placebo per prevenire le infezioni acute del tratto respiratorio superiore (URTI) ha concluso che i probiotici erano migliori del placebo nel ridurre il numero di partecipanti che sperimentavano episodi di URTI acuta e la durata media di un episodio di URTI acuta, oltre a ridurre l’uso di antibiotici e l’assenza scolastica legata al freddo. Gli autori dicono che questo suggerisce che i probiotici possono essere più vantaggiosi del placebo per prevenire le URTI acute, con l’avvertenza che la qualità delle prove disponibili era bassa o molto bassa.15
Dato che alcuni ceppi probiotici somministrati per via orale hanno dimostrato di ridurre l’incidenza e la gravità delle URTI virali, alcuni esperti di salute pubblica stanno spingendo per usarli con i pazienti COVID-19, soprattutto perché vengono impiegati molti farmaci che hanno pochi dati specifici per COVID-19. È stato anche suggerito che il governo dovrebbe finanziare gli studi sui probiotici così come gli studi sui farmaci.16
Tuttavia, altri esperti sottolineano che la logica dell’uso dei probiotici nella COVID-19 deriva da prove indirette. In una lettera di luglio su The Lancet Gastroenterology and Hepatology, gli autori hanno scritto: “L’uso cieco di probiotici convenzionali per la COVID-19 non è raccomandato finché non avremo una maggiore comprensione della patogenesi della SARS-CoV-2 e del suo effetto sul microbiota intestinale. È probabile che sia necessario un approccio nuovo e più mirato alla modulazione del microbiota intestinale come uno degli approcci terapeutici della COVID-19 e delle sue comorbidità.”17
In un documento di orientamento sull’uso di probiotici e prebiotici per la COVID-19, il consiglio dell’Associazione scientifica internazionale per i probiotici e i prebiotici ribadisce che non tutte le prove che i probiotici possono ridurre l’incidenza e la durata delle URTI sono di alta qualità, e sono necessari più studi per confermare questi risultati, nonché per determinare il ceppo ottimale (s), i regimi di dosaggio e il tempo e la durata dell’intervento. “Inoltre, non sappiamo quanto questi studi siano rilevanti per COVID-19, poiché i risultati sono per l’impatto dei probiotici sulle infezioni del tratto respiratorio superiore, mentre COVID-19 è anche un’infezione del tratto respiratorio inferiore e una malattia infiammatoria”, hanno scritto. “Ribadiamo che attualmente nessun probiotico o prebiotico ha dimostrato di prevenire o trattare la COVID-19 o di inibire la crescita della SARS-CoV-2. “18
Direzioni future
Il campo dell’immunologia si sta allontanando da una visione del sistema immunitario incentrata sul tessuto linfoide e sta aumentando la ricerca per comprendere ulteriormente il ruolo del microbiota. Tuttavia, finora la maggior parte degli studi sui probiotici si sono concentrati sugli effetti sul metabolismo umano, non sulla risposta immunitaria umana.12
Mentre è chiaro che la salute dell’intestino gioca un ruolo importante nella funzione del sistema immunitario, è troppo presto per raccomandare i probiotici come una soluzione per migliorare l’immunità. La ricerca ha dimostrato che i probiotici hanno un’attività di modulazione del sistema immunitario attraverso vari meccanismi, ma è con ceppi specifici, non solo con un integratore probiotico a caso o una marca di yogurt. Dimostrare un effetto sulla salute immunitaria richiede studi su specifici ceppi probiotici con endpoint immunologici definiti. Se, ad esempio, un ceppo specifico di lattobacilli ha dimostrato di migliorare la salute immunitaria, quei risultati non possono essere estrapolati ad altri probiotici o ceppi di microbi in alimenti fermentati che non sono stati specificamente identificati come probiotici.
Questa è un’area in cui è facile per i consumatori, così come i dietisti e altri fornitori di assistenza sanitaria, di andare avanti con la scienza e intraprendere azioni o fare raccomandazioni che non sono basate su prove. Mentre questa è un’area eccitante della scienza – e una con maggiore urgenza, data la pandemia di coronavirus – è importante essere in grado di articolare ai pazienti e ai consumatori la differenza tra dove la scienza è e dove potrebbe andare.
“La complessità di questo problema risiede nel fatto che per affermare che i probiotici possono migliorare o sostenere la salute immunitaria, è necessario avere sia dati meccanicistici, da studi umani, che dati clinici di endpoint”, dice Mary Ellen Sanders, PhD, proprietaria di Dairy & Food Culture Technologies, una società di consulenza probiotica a Centennial, Colorado. “Ci sono molti studi che mostrano un impatto su quelli che sono considerati marcatori immunitari positivi, ma a meno che non ci sia un impatto misurabile su qualche endpoint clinico significativo, a chi importa? A nessuno di noi importa se la nostra attività delle cellule natural killer è aumentata. Ci interessa se non abbiamo la stessa probabilità di ammalarci o se possiamo stare meglio più velocemente.”
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, è la giornalista di nutrizione per il Seattle Times, proprietario di Nutrition By Carrie e autore di Healthy for Your Life: A Holistic Guide to Optimal Wellness.
2. Belkaid Y, mano TW. Ruolo del microbiota in immunità e infiammazione. Cell. 2014;157(1):121-141.
3. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. Il microbioma e l’immunità innata. Natura. 2016;535(7610):65-74.
6. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Permeabilità intestinale: un nuovo obiettivo per la prevenzione e la terapia delle malattie. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
7. Aziz N, Bonavida B. Attivazione delle cellule natural killer da parte dei probiotici. Per Immunopathol Dis Therap. 2016;7(1-2):41-55.
9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butirrato e altri acidi grassi a catena corta come modulatori dell’immunità: quale rilevanza per la salute? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715-721.
12. Azad MAK, Sarker M, Wan D. Effetti immunomodulatori dei probiotici sui profili delle citochine. Biomed Res Int. 2018;2018:8063647.
13. Bhat AA, Uppada S, Achkar IW, et al. Proteine della giunzione stretta e vie di segnalazione nel cancro e nell’infiammazione: un crosstalk funzionale. Front Physiol. 2019;9:1942.
15. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotici per la prevenzione delle infezioni acute del tratto respiratorio superiore. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD006895.
16. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Usare i probiotici per appiattire la curva della pandemia di coronavirus COVID-2019. Front Public Health. 2020;8:186.
17. Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. Probiotici e COVID-19: una taglia non va bene per tutti. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):644-645.
18. Associazione scientifica internazionale per i probiotici e prebiotici consiglio di amministrazione. ISAPP fornisce indicazioni sull’uso di probiotici e prebiotici in tempo di COVID-19. Sito web dell’Associazione scientifica internazionale per i probiotici e i prebiotici. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Pubblicato il 1 maggio 2020.