Abstract
Questo articolo presenta un’esperienza di una singola istituzione per quanto riguarda le caratteristiche clinicopatologiche e le strategie di trattamento utilizzate nel cancro a cellule chiare dell’utero (UCC), un raro, aggressivo sottotipo istologico di cancro dell’utero con prognosi sfavorevole e discute i parametri associati alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e alla sopravvivenza globale (OS). Una revisione retrospettiva della cartella è stata eseguita su tutte le pazienti () con diagnosi di UCC e trattate tra il 1994 e il 2009 presso un’unica istituzione accademica. Sono stati raccolti dati su demografia, stadio FIGO, regimi di trattamento e recidive. I pazienti con UCC in stadio iniziale hanno avuto una sopravvivenza eccellente indipendentemente dalla terapia adiuvante. I pazienti in stadio avanzato avevano una sopravvivenza peggiore. La brachiterapia apicale vaginale è stata associata a un aumento della OS ma non della PFS. L’uso della chemioterapia a base di platino in combinazione con la brachiterapia apicale vaginale non ha migliorato significativamente la sopravvivenza. Terapie innovative devono ancora essere identificate per questo tumore uterino non comune.
1. Introduzione
Il cancro endometriale è il tumore ginecologico più comune negli Stati Uniti, con 43.470 nuovi casi e 7.950 morti stimati nel 2010. L’incidenza del cancro endometriale è maggiore di quella di tutti gli altri tumori maligni del tratto genitale femminile messi insieme. Il carcinoma a cellule chiare del corpo uterino (UCC), un sottotipo raro che rappresenta l’1-6% dei tumori uterini, è caratterizzato istologicamente dalla rimozione del citoplasma delle cellule tumorali. Le pazienti con UCC hanno maggiori probabilità di presentare una malattia di stadio superiore rispetto a quelle con istologia endometrioide, e l’istologia a cellule chiare è stata considerata un fattore prognostico negativo. La stadiazione chirurgica completa è raccomandata nelle donne con UCC, dato l’alto tasso di errore nella stadiazione clinica. Un trattamento aggressivo e multimodale (compresa la chirurgia, la chemioterapia e/o la radioterapia) è solitamente raccomandato rispetto ai tumori endometriali di tipo I. A causa della rarità dell’UCC, non ci sono studi prospettici che valutano questi trattamenti solo in donne con UCC.
Rispetto ai carcinomi endometrioidi e sierosi, poco si sa sulle vie molecolari e sul profilo immunofenotipico coinvolti nell’UCC. Gli studi hanno confermato che l’UCC è geneticamente distinto dal cancro endometrioide. I tumori a cellule chiare mostrano profili di espressione genica simili indipendentemente dall’organo di origine. I tumori endometriali di tipo II tendono a mostrare mutazioni di p53, rispetto ai tumori di tipo I.
L’obiettivo di questo articolo era di presentare le caratteristiche clinicopatologiche e le strategie di trattamento utilizzate nell’UCC e determinare quali parametri sono associati alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e alla sopravvivenza globale (OS).
2. Materiali e metodi
È stata eseguita una revisione retrospettiva della cartella su tutti i pazienti con diagnosi di UCC dal 1994-2009 che sono stati trattati allo Yale-New Haven Hospital (YNHH). Una ricerca nel registro dei tumori dello YNHH con i termini “cancro endometriale” e “cellule chiare” ha identificato 80 pazienti con UCC.
Sono state esaminate le cartelle cliniche, comprese le note di ammissione e di dimissione, nonché i referti di patologia chirurgica e le registrazioni dei trattamenti (chemioterapia e radiazioni), e sono stati esaminati i dati epidemiologici (età alla diagnosi, etnia, gravità e parità), i dati clinici (storia medica passata, storia mestruale, storia di fumo, uso di ormoni o tamoxifene, storia personale o familiare di altre neoplasie, indice di massa corporea (BMI)), e dati patologici e istologici (stadio, coinvolgimento dello spazio linfovascolare, lavaggi pelvici positivi, coinvolgimento di polipi, metastasi linfonodali, profondità dell’invasione miometriale) così come i dati di sopravvivenza (sopravvivenza libera da malattia e complessiva) sono stati estratti. Tutti i campioni patologici e citologici erano stati precedentemente esaminati da patologi ginecologi del YNHH. Settantasei pazienti sono state classificate utilizzando il sistema di stadiazione operativa della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) 1988 per il cancro endometriale. Le restanti 4 pazienti hanno avuto solo un trattamento palliativo.
I dati di follow-up a lungo termine sono stati censurati alla data dell’ultimo follow-up. La PFS è stata calcolata dalla data della diagnosi fino alla data di recidiva, morte o ultimo follow-up. La OS è stata calcolata dalla data della diagnosi fino alla morte o alla data dell’ultimo follow-up. Per l’analisi della sopravvivenza sono stati utilizzati i modelli multivariabili di Cox proportional hazards e il test di Kaplan-Meier. A è stato considerato statisticamente significativo. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Questa ricerca è stata approvata dal Comitato di Investigazione Umana della Yale University School of Medicine (HIC#0804003674).
3. Risultati
Sono stati identificati un totale di 80 pazienti con UCC. La loro età media alla diagnosi era di 67 anni (da 43 a 91 anni) (Tabella 1). La maggior parte dei pazienti erano caucasici (86,3%, ). Le comorbidità mediche al momento della diagnosi includevano ipertensione (57,5%), diabete (27,5%) e malattia coronarica (17,5%). La parità era nota per 67 pazienti (83,8%), e di queste pazienti, il 95,5% era paritario. Diciotto pazienti (22,5%) avevano una storia di altri tumori maligni. A sette pazienti (8,8%) era stato precedentemente diagnosticato un cancro al seno e a 5 pazienti (6,3%) un cancro al colon. Una storia familiare di tumore maligno in un parente di primo grado è stata trovata in 34 pazienti (42,5%), con il cancro al colon come diagnosi più comune (12,5%, ). Altri tumori maligni nelle storie familiari includevano il seno (10%, ), l’utero (7.5%, ), l’ovaio, la prostata, il polmone, lo stomaco e il tumore al cervello.
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Dodici degli 80 pazienti (15%) avevano usato la terapia ormonale sostitutiva per un certo periodo di tempo. Undici pazienti (13,8%) avevano una storia di uso di contraccettivi orali, e 5 (6,3%) avevano usato tamoxifene. La maggior parte dei pazienti (62,5%, ) aveva un BMI che li classificava come sovrappeso o obesi. Venticinque pazienti (31,3%) hanno riferito di essere stati fumatori passati o attuali.
Quattro delle 80 pazienti (50%) avevano una malattia in stadio I, 13 (16,3%) in stadio II, 12 (15%) in stadio III, e 15 (18,8%) in stadio IV (Tabella 2). La maggior parte dei pazienti (72,5%) aveva un’istologia a cellule chiare in combinazione con un’istologia sierosa e/o endometrioide. Tutte le pazienti con una componente endometrioide avevano una malattia di grado FIGO 2 o 3.
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| a Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Diciannove pazienti (23,8%) avevano lavaggi peritoneali positivi (Tabella 2). Diciotto pazienti (22,5%) avevano metastasi documentate al momento della diagnosi. Venticinque pazienti (31,3%) avevano una componente focale (<10%) a cellule chiare nell’endometrio. Ventidue erano tumori a cellule chiare pure, e 33 erano di istologia mista (Tabella 2). Trentatré pazienti (41,3%) avevano un’invasione dello spazio linfovascolare. Quarantacinque pazienti (56,3%) avevano un coinvolgimento del segmento uterino inferiore, 25 pazienti (31,3%) avevano un coinvolgimento endocervicale, e 10 pazienti (12,5%) avevano un coinvolgimento omentale. Tredici pazienti (16,3%) avevano linfonodi positivi.
La radiazione faceva parte del trattamento adiuvante per 63 pazienti (78,8%) (Tabella 3). Tutte queste pazienti, tranne una, hanno ricevuto la brachiterapia vaginale (a distanza dopo il caricamento della sorgente 192Ir per una dose totale di 21 Gy in 3 frazioni o 14 Gy in 2 frazioni a 0,5 cm dalla mucosa vaginale). Una paziente è stata trattata solo con radioterapia a fasci esterni (EBRT). Cinque pazienti hanno ricevuto EBRT insieme alla brachiterapia vaginale. Una paziente ha ricevuto la brachiterapia vaginale e il trattamento radiante dell’intero addome con una spinta pelvica. Due pazienti sono state trattate con la sola radioterapia al momento della recidiva. Cinquantatre pazienti (66,3%) hanno ricevuto la chemioterapia (Tabella 3). Di questi, l’84,9% () è stato trattato con un regime a base di platino, 35 (66%) dei quali hanno ricevuto carboplatino () e paclitaxel (175 mg/m2) per via endovenosa settimanale per 6 cicli. Altri regimi utilizzati sono stati adriamicina/ciclofosfamide/cisplatino (CAP), topotecan e paclitaxel settimanale. Quarantuno delle 53 pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia hanno avuto anche la brachiterapia vaginale.
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| aVB: brachiterapia vaginale; bEBRT: radioterapia esterna; cWART: radioterapia dell’intero addome. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Il follow-up medio per PFS e OS era di 38 mesi (range: 0 a 175) e 54 mesi (range: 0 a 250), rispettivamente. Per i pazienti con malattia in stadio I, il follow-up mediano per la PFS era di 65,5 mesi (range: da 0 a 160) e per la OS era di 69,5 mesi (range: da 5 a 250). Nella malattia in stadio II, il follow-up mediano per la PFS era di 30 mesi (range: da 0 a 142) e per la OS era di 44 mesi (range: da 10 a 142), e i pazienti con tumori in stadio III avevano un follow-up mediano per la PFS di 15 mesi (range: da 1 a 95) e per la OS di 20,5 mesi (range: da 1 a 95). I pazienti con malattia in stadio IV avevano un follow-up mediano per la PFS di 10 mesi (range: da 0 a 175) e un follow-up mediano per la OS di 27 mesi (range: da 0 a 175 mesi). Alla fine di questo studio, 48 pazienti (60%) erano vivi (5 con malattia) e 32 pazienti (40%) erano morti (Tabella 4). Un totale di 17 pazienti (21,3%) si è ripresentato con 4 ancora vivi e 13 che hanno ceduto alla loro malattia. La PFS non era significativamente diversa tra i pazienti con malattia in stadio iniziale (stadio I&II) e in stadio avanzato (stadio III&IV) (Figura 1(a); ). Tuttavia, l’OS era significativa tra questi due gruppi con la malattia in stadio iniziale che aveva una OS mediana di 135 mesi (95% CI: 84-250) rispetto a quelli con malattia in stadio avanzato di 65 mesi (Figura 1(b); ).
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(a) sopravvivenza libera da progressione della malattia nel cancro endometriale a cellule chiare
(b) sopravvivenza globale nel cancro endometriale a cellule chiare
(a) sopravvivenza libera da progressione della(a) sopravvivenza libera da progressione di malattia nel cancro endometriale a cellule chiare
(b) sopravvivenza complessiva nel cancro endometriale a cellule chiare
(a) curva di sopravvivenza Kaplan-Meier che mostra la sopravvivenza libera da progressione di malattia nello stadio iniziale rispetto allo stadio finale nel cancro endometriale a cellule chiare, (b) Curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier che mostra la sopravvivenza globale nella malattia in stadio iniziale rispetto a quella in stadio avanzato nel cancro endometriale a cellule chiare.
L’istologia di una paziente (pura a cellule chiare, a cellule chiare più sierosa, o a cellule chiare più endometrioide) non ha avuto una relazione significativa con la PFS o la OS. Nelle pazienti con istologia pura a cellule chiare (), la PFS mediana era di 30 mesi (range: da 0 a 134) e la OS mediana era di 43,5 mesi (range: da 1 a 134), mentre le pazienti con qualsiasi componente sierosa () avevano una PFS mediana di 32 mesi (range: da 0 a 175) e OS di 47 mesi (range: da 0 a 250). Le pazienti con istologia mista endometrioide e a cellule chiare () hanno avuto la migliore sopravvivenza, con una PFS mediana di 61,5 mesi (range: da 0 a 160) e OS di 65,5 mesi (range: da 5 a 237), anche se questo non ha raggiunto la significatività statistica quando confrontato con altri sottotipi istologici (). Anche l’invasione dello spazio linfovascolare non ha correlato clinicamente con la sopravvivenza.
Le note operative erano disponibili per 72 pazienti. Di questi pazienti, tutti tranne 4 sono stati sottoposti a debulking senza malattia residua () o con malattia residua inferiore a 1 cm (). Tutti i pazienti con malattia residua avevano malattia in stadio IV. Le loro sopravvivenze libere da progressione e complessive variavano da 1 a 70 mesi. Considerando tutti i pazienti, la presenza di malattia residua aveva un impatto significativo sulla OS () ma non sulla PFS (). La sopravvivenza globale mediana nei pazienti con malattia residua, anche se debulked in modo ottimale a meno di 1 cm di malattia, era di 17,5 mesi contro 135 mesi in quei pazienti senza malattia residua.
C’era una relazione significativa tra età alla diagnosi e OS (; hazard ratio 1.07; 95% CI 1.03-1.12), indipendente dallo stadio FIGO. L’aumento dell’età ha contribuito a una sopravvivenza globale più breve. Tuttavia, non c’era alcuna relazione significativa tra età alla diagnosi e PFS (; 95% CI 0,98-1,09).
Nell’analisi univariata, la brachiterapia vaginale, da sola o in combinazione con altra radioterapia, ha avuto un impatto sulla OS (sopravvivenza mediana con radiazione: 140 mesi rispetto a quella senza radiazioni: 50 mesi; ), ma non sulla PFS (). Questa associazione non è stata notata dopo il test in un modello di regressione multipla. La chemioterapia adiuvante non ha avuto un impatto significativo su OS () o PFS (). Quando i pazienti trattati con brachiterapia vaginale più carboplatino e paclitaxel () sono stati confrontati con i pazienti che non sono stati trattati con questo regime, nessuna differenza significativa è stata vista in OS o PFS ( e , resp.).
4. Discussione
Data la rarità della diagnosi di UCC, mancano dati significativi sotto forma di studi randomizzati controllati prospettici. Storicamente, Abeler e Kjorstad hanno pubblicato una revisione della cartella di 97 pazienti con UCC. Anche se i pazienti sono stati trattati in base a diversi protocolli, hanno trovato un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 42,3% e a 10 anni del 30,9%. Nessun paziente con stadio III o IV è sopravvissuto a 5 anni. L’età non era correlata alla sopravvivenza, il che implica che l’istologia dell’UCC era il fattore prognostico più importante. Recentemente, sono stati riportati migliori tassi di sopravvivenza del 79% a 5 anni per la malattia precoce e del 21% per la malattia avanzata.
Il cinquanta per cento dei nostri pazienti ha presentato una malattia di stadio I, che è più alta del solito, poiché la maggior parte dei pazienti presenta una malattia metastatica. Questa differenza può essere dovuta al fatto che la maggior parte delle nostre pazienti aveva un’istologia mista (cellule chiare più sierosa e/o endometrioide) e non un carcinoma a cellule chiare puro. I nostri risultati erano coerenti con una pubblicazione precedente che riportava che LVI non ha alcun effetto sulla sopravvivenza nel cancro endometriale.
A nostra conoscenza, non ci sono studi pubblicati sull’impatto della malattia residua sulla sopravvivenza in UCC. Studi precedenti hanno dimostrato un significativo beneficio di sopravvivenza con una citoriduzione ottimale alla chirurgia primaria nel carcinoma sieroso uterino. Quando si è cercato di esaminare il ruolo del debulking ottimale nella sopravvivenza delle pazienti con UCC, solo 4 pazienti (5%) nel nostro studio attuale avevano una malattia residua superiore a 1 centimetro. Mentre non è possibile trarre conclusioni riguardo all’istologia a cellule chiare a causa del piccolo numero di pazienti in stadio avanzato in questo studio, la malattia residua può essere un fattore importante da considerare nella ricerca futura sulla sopravvivenza dei pazienti con UCC.
Mentre la stadiazione chirurgica (isterectomia totale, salpingo-ovariectomia bilaterale, linfoadenectomia pelvica e para-aortica, omentectomia, valutazione della cavità peritoneale con lavaggio, strisci e biopsie di aree sospette) e la citoriduzione ottimale sono lo standard di cura nei pazienti con UCC, la gestione post-operatoria ottimale è lungi dall’essere definita. Le strategie di trattamento variano nelle diverse fasi. Dato il piccolo numero di donne affette da UCC, i fattori associati ad una migliore sopravvivenza sono difficili da discernere. La Society of Gynecologic Oncology ha riferito che, sebbene la radioterapia adiuvante sia comunemente offerta alle pazienti con tutti gli stadi di UCC, nessuno studio ha dimostrato miglioramenti nella OS, in gran parte a causa della mancanza di potenza. Gli studi che esaminano esclusivamente l’UCC sono limitati. La radioterapia può essere giustificata dal fatto che può fornire un migliore controllo locale. Il presente studio ipotizza che ci possa essere un impatto sulla OS quando le pazienti hanno ricevuto la brachiterapia apicale vaginale. Tuttavia, sono necessari più dati per confermare questa osservazione.
Nessuno studio è stato eseguito per quanto riguarda la chemioterapia adiuvante in una popolazione esclusivamente UCC. Diversi studi hanno esaminato il ruolo della chemioterapia postoperatoria nel cancro dell’endometrio. Lo studio Gynecologic Oncology Group (GOG) 139 ha valutato prospetticamente la più grande popolazione di pazienti con UCC puro () per la risposta alla chemioterapia, anche se le pazienti UCC comprendevano solo il 3,7% della popolazione totale dello studio. L’istologia a cellule chiare era un fattore predittivo negativo per PFS e OS rispetto ad altri sottotipi istologici. Carboplatino e paclitaxel hanno una certa efficacia nelle donne con UCC con una tossicità accettabile. Anche se sono stati esaminati altri regimi chemioterapici, la loro efficacia nel sottogruppo di pazienti con UCC deve ancora essere stabilita. Uno studio prospettico di coorte di 22 pazienti con UCC in stadio I e carcinoma sieroso uterino ha concluso che la terapia adiuvante potrebbe non essere necessaria nelle pazienti in stadio iniziale dopo la stadiazione chirurgica. Dati i dati disponibili, gli autori ritengono che sia ragionevole offrire a tutte le pazienti con UCC una chemioterapia adiuvante, anche se il miglior regime terapeutico e il suo reale beneficio nelle pazienti in stadio I sono ancora oggetto di discussione.
La potenziale associazione del cancro endometriale con altre neoplasie, in particolare i carcinomi della mammella e del colon, è stata studiata in precedenza. Uno studio che ha confrontato il tasso di cancro al seno in pazienti con cancro uterino sieroso e quello in pazienti con cancro endometriale endometrioide ha dimostrato che il 19,4% delle pazienti sierose aveva una storia di cancro al seno rispetto al 3% di quelle con istologia endometrioide. Nel nostro studio, l’8,8% delle nostre pazienti aveva una storia personale di cancro al seno. Questa disparità nei tassi di cancro al seno tra i tumori uterini sierosi e UCC può essere dovuta a differenze nel trattamento del cancro al seno e tassi di uso di tamoxifene o più probabilmente, a causa del fatto che molti dei nostri pazienti avevano istologia mista. Le donne con la sindrome di Lynch hanno un rischio del 20-60% nel corso della vita di sviluppare un cancro endometriale. Infatti, molte donne con la sindrome di Lynch presentano il cancro endometriale come prima neoplasia. C’è una maggiore incidenza di cancro endometriale non endometrioide nelle pazienti con sindrome di Lynch (43%) rispetto a quelle con tumori uterini sporadici, nonostante l’età media più giovane alla diagnosi. In uno studio recente di pazienti con cancro endometriale e sindrome di Lynch, gli autori hanno riportato che il 21% delle pazienti aveva un cancro a cellule chiare. Cinque pazienti (6,3%) nel nostro studio avevano una storia personale di cancro al colon, uno dei quali aveva una sorella con cancro al colon. Altri cinque pazienti avevano un parente di primo grado con cancro al colon, senza una storia personale di tumore maligno gastrointestinale. I fornitori dovrebbero tenere a mente che i pazienti con diagnosi di UCC (in particolare in giovane età) possono portare la mutazione della sindrome di Lynch.
5. Conclusioni
Questa relazione retrospettiva, in una singola istituzione, sul cancro a cellule chiare dell’utero dimostra che la maggior parte delle pazienti con UCC ha un’istologia a cellule chiare in combinazione con istologia sierosa e/o endometrioide. Nel nostro studio attuale, dimostriamo che l’età e lo stadio precoce rispetto alla malattia in fase avanzata hanno un impatto significativo sulla sopravvivenza complessiva. Di particolare interesse, la brachiterapia vaginale ha anche avuto un impatto sulla sopravvivenza complessiva, indipendentemente da altri aspetti del trattamento del paziente. Quando si confrontano questi dati con quelli di pazienti con carcinoma uterino sieroso della stessa istituzione, non sembra esserci una grande differenza nei tassi di recidiva tra istologie a cellule chiare e sierose. In uno studio di Kelly et al., il 28% dei tumori sierosi in stadio I si è ripresentato, mentre nel nostro studio il 20% delle pazienti con UCC in stadio I si è ripresentato. Come per tutte le ricerche su questo sottotipo istologico aggressivo di cancro endometriale, i nostri dati sono limitati da una piccola dimensione del campione. Tuttavia, questi risultati possono aiutare a guidare la futura ricerca prospettica da cui trarre conclusioni più concrete per quanto riguarda il trattamento e il follow-up delle pazienti con UCC.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi.