Il pirofosfato è un normale sottoprodotto del metabolismo. I bifosfonati sono analoghi del pirofosfato che hanno potenti effetti inibitori sul riassorbimento osseo. Sono farmaci efficaci nei disturbi ossei caratterizzati da un aumento del riassorbimento osseo, come la malattia di Pagets, l’osteoporosi, l’ipercalcemia del cancro, il mieloma multiplo e le metastasi ossee. I bifosfonati si adsorbono molto efficacemente all’idrossiapatite, la forma cristallina di calcio e fosfato nell’osso. Questo li rende un componente utile negli agenti di scansione delle ossa.
Le azioni farmacologiche di tutti i bifosfonati sono simili, ma le strategie di marketing dell’industria farmaceutica hanno indirizzato diversi composti al trattamento di particolari disturbi del riassorbimento osseo.
Chimica dei bifosfonati
Il pirofosfato è prodotto da molti processi anabolici. Viene rapidamente idrolizzato nei suoi due gruppi fosfato costituenti. Se l’atomo di ossigeno di collegamento nella molecola di pirofosfato è sostituito da un atomo di carbonio, si forma un bisfosfonato (Fig. 1). Questi analoghi sono completamente resistenti all’idrolisi e sono chimicamente estremamente stabili. Come il pirofosfato, i bifosfonati si legano ai cristalli di idrossiapatite dell’osso e impediscono sia la loro crescita che la loro dissoluzione.
Fig. 1 Struttura chimica del pirofosfato e dei bifosfonati
Relazioni struttura-attività
L’attività biologica dei bifosfonati può essere modificata alterando la struttura delle due catene laterali sull’atomo di carbonio. Il legame al minerale osseo dipende dalla struttura P-C-P ed è potenziato dall’inclusione di un gruppo idrossile a R1. La struttura e la configurazione tridimensionale della catena laterale R2 determinano gli effetti cellulari dei bifosfonati e la loro efficacia relativa come inibitori del riassorbimento osseo. Ogni bifosfonato ha un proprio profilo di attività, determinato dalla sua unica catena laterale (Fig. 2).
| Fig. 2 Relazioni struttura-attività dei bifosfonati | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Il legame all’idrossiapatite e l’attività biologica dei bifosfonati dipende dal gruppo P-C-P e dalla struttura delle catene laterali R1 e R2. (Modificato con il permesso di Russell et al, 1999).
* Indica bifosfonati già approvati per una o più indicazioni in uno o più paesi |
Dopo la promessa dimostrata nei primi usi clinici di etidronato e clodronato, sono stati sintetizzati nuovi bifosfonati contenenti un atomo di azoto primario in una catena alchilica (pamidronato, alendronato). Questo ha aumentato la potenza antiriassorbente fino a cento volte. Modifiche successive della catena laterale R2 per produrre composti contenenti gruppi azotati terziari, come ibandronato e olpadronato, hanno ulteriormente aumentato la potenza. I bifosfonati più potenti fino ad oggi, risedronato e zoledronato, contengono un atomo di azoto all’interno di un anello eterociclico. Sono fino a 10 000 volte più potenti dell’etidronato in alcuni sistemi sperimentali. Anche se la struttura della catena laterale R2 è il principale determinante della potenza antiriassorbente, entrambi i gruppi fosfonati sono necessari perché i farmaci siano farmacologicamente attivi.
Farmacologia clinica
I bifosfonati sono caratterizzati da uno scarso assorbimento intestinale ma da una localizzazione altamente selettiva e da un immagazzinamento prolungato nell’osso. Grazie alla loro stabilità i bifosfonati vengono assorbiti, immagazzinati ed escreti inalterati.
Assorbimento
L’assorbimento intestinale è molto basso e variabile (1-10%). Avviene per diffusione passiva nello stomaco e nell’intestino tenue superiore, ed è ridotto se il farmaco è dato con calcio o ferro. I bifosfonati non sono quindi mai somministrati durante i pasti o con i latticini.
Clearance
Con il 20-80% del bifosfonato assorbito rapidamente dall’osso e il resto rapidamente escreto nelle urine, l’emivita dei bifosfonati in circolazione è breve (0,5-2 ore). La deposizione nell’osso avviene nei siti di formazione e di riassorbimento dell’osso. Questa proprietà viene sfruttata in medicina nucleare quando il bifosfonato etichettato con tecnezio 99 viene utilizzato nella scansione ossea.
Dopo essere stati assorbiti dall’osso e aver prodotto un effetto, i bifosfonati sono immagazzinati nell’osso. L’emivita sembra essere molto lunga (probabilmente fino a diversi anni) a causa di questo stoccaggio scheletrico. È questa ritenzione scheletrica prolungata che spiega perché i corsi singoli o brevi di iniezioni endovenose possono essere efficaci per molto tempo nei pazienti con malattie che hanno un alto turnover dell’osso, come la malattia di Pagets. I bifosfonati immagazzinati in profondità nell’osso sono probabilmente inattivi, ma chiaramente quantità significative possono essere rilasciate nel processo di riassorbimento.
Somministrazione endovenosa
Lo scarso e variabile assorbimento, gli effetti prolungati con stoccaggio nell’osso, insieme allo sviluppo di nuovi bifosfonati altamente potenti, possono spiegare perché la somministrazione endovenosa intermittente è efficace nei disturbi di aumentato riassorbimento osseo. Anche se le prove di successo dei bifosfonati nell’osteoporosi hanno usato formulazioni orali, una prova attuale sta studiando iniezioni endovenose trimestrali di un membro potente di questa classe.
L’infusione endovenosa intermittente è un mezzo efficace e conveniente per trattare l’ipercalcemia del cancro, il mieloma multiplo o le metastasi ossee dei tumori solidi. Con la potenza sempre crescente dei bifosfonati, la singola iniezione endovenosa rapida viene ora studiata come alternativa alle infusioni meno convenienti e prolungate.
Meccanismi d’azione dei bifosfonati
Calcificazione ectopica
Il pirofosfato inibisce la calcificazione ectopica in vivo, e questa è stata una delle prime azioni osservate dei bifosfonati.1 L’etidronato rimane il bifosfonato che più probabilmente inibisce la calcificazione quando viene somministrato in via sperimentale o clinica. Le concentrazioni di etidronato necessarie per inibire il riassorbimento osseo sono simili a quelle che impediscono la calcificazione. Questo ha lo svantaggio che può verificarsi una significativa sotto mineralizzazione dell’osso se l’etidronato non viene somministrato con cura in un dosaggio limitato. Con l’arrivo di nuovi analoghi dei bifosfonati, le alterazioni delle catene laterali di carbonio hanno avuto l’effetto di aumentare progressivamente la loro potenza come inibitori del riassorbimento osseo, in modo da non avere essenzialmente alcun effetto sulla calcificazione.
Rimodellamento
Quando i bifosfonati sono somministrati a ratti in crescita, il rimodellamento alle estremità delle ossa lunghe è ridotto e ne risulta una forma anomala. Questo effetto è attualmente usato come modello per stimare la potenza di nuovi composti.
Resorbimento
I bifosfonati sono inibitori molto efficaci del riassorbimento osseo in vivo e in vitro.2 Agiscono rapidamente, e l’effetto massimo e la sua durata sono legati alla dose. Nelle colture d’organo dell’osso, qualsiasi trattamento utilizzato per aumentare il riassorbimento osseo può essere inibito dai bifosfonati. In molti di questi sistemi di colture d’organo le relazioni struttura-attività viste tra i bifosfonati in vitro sono conservate negli studi in vivo nel ratto. Quando il riassorbimento degli osteoclasti isolati viene studiato su fette di osso o dentina, anche questo viene inibito dai bifosfonati. I bifosfonati sembrano essere assorbiti dagli osteoclasti attivi sull’osso e inibire i processi intracellulari cruciali.
Attività osteoclastica e osteoblastica
I bifosfonati possono non agire solo attraverso azioni dirette sugli osteoclasti. Possono inibire l’attività e la proliferazione degli osteoblasti in vitro. Gli osteoblasti sono importanti stimolatori della formazione e dell’attività degli osteoclasti, e molti fattori che stimolano il riassorbimento osseo lo fanno attraverso un effetto sugli osteoblasti. Uno dei possibili meccanismi di azione dei bifosfonati è quello di stimolare l’osteoblasto a produrre inibitori della formazione degli osteoclasti e quindi del riassorbimento osseo.3
Nuove intuizioni sui meccanismi molecolari dell’azione dei bifosfonati
I meccanismi molecolari attraverso i quali vengono prodotti questi effetti sugli osteoclasti sono attualmente in fase di chiarimento.4 I primi bifosfonati simili ai pirofosfati (come l’etidronato e il clodronato) sono incorporati nell’adenosina trifosfato (ATP), una fonte di energia nella cellula. I composti risultanti sono resistenti all’idrolisi e il loro accumulo porta alla morte dell’osteoclasto.5
Non si sa se anche i bifosfonati contenenti azoto sono incorporati nell’ATP. Probabilmente non lo sono, poiché i loro effetti cellulari sono prodotti a concentrazioni molto più basse di quelle dei bifosfonati di prima generazione. I più potenti bifosfonati contenenti azoto hanno recentemente dimostrato di inibire gli enzimi della via del mevalonato.6 Questa via biosintetica è responsabile della produzione di colesterolo e anche di composti isoprenoidi (farnesildifosfato e geranylgeranyldiphosphate) che sono necessari per la modifica post-traslazionale (prenilazione) delle piccole GTPasi. Queste piccole GTPasi sono proteine di segnalazione che regolano una serie di processi cellulari come l’arruffamento della membrana, l’organizzazione citoscheletrica e il traffico di vescicole, che sono necessari per la funzione degli osteoclasti.
Lettura complementare
Fleisch H. Bisfosfonati nella malattia ossea: dal laboratorio al paziente. 4a ed. San Diego: Academic Press; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bifosfonati: meccanismi d’azione. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
E-mail:
| Prescrizioni sovvenzionate per i bifosfonati | ||||
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I bifosfonati sono disponibili attraverso il Pharmaceutical Benefits Scheme e il Repatriation Pharmaceutical Benefits Scheme. Il loro uso è in aumento, con l’alendronato che rappresenta la maggior parte delle prescrizioni.
Bisfosfonati: prescrizioni sovvenzionate Dati forniti dalla sottocommissione per l’utilizzo dei farmaci del comitato consultivo dei benefici farmaceutici |
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