Október 2020 Issue
Probiotikumok és az immunrendszer egészsége
By Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, No. 8, P. 30
Előrelépünk a tudomány előtt?
A bélmikrobióta emberi egészségben betöltött szerepének kutatása gyorsan fejlődő tudományterület. A gyomor-bélrendszer a legnagyobb kapcsolódási pont köztünk és a külső környezetünk között, és immunsejtjeink nagy része a vastagbél falában található. Ez természetesen kérdéseket vet fel a probiotikumok immunrendszerünk működésében betöltött szerepével kapcsolatban.
A probiotikumok – élő mikroorganizmusok, amelyek megfelelő mennyiségben beadva egészségügyi előnyöket biztosítanak a gazdaszervezetük számára – bizonyítottan javítják a bélrendszer egészségének aspektusait, így logikus feltételezésnek tűnik, hogy a probiotikumok javíthatják immunrendszerünk egészségét. Valójában nincs hiány olyan állításokból, amelyek szerint a probiotikumok valóban támogatják az immunrendszer egészségét, de vajon tudományosan alátámasztják-e ezeket az állításokat?
Bélmikrobióta és immunitás
A humán bélmikrobióta – a bélrendszerünkben élő, mintegy 100 trillió mikroorganizmusból álló populáció – bizonyos előnyöket biztosít számunkra, amelyekkel szervezetünk önmagában nem rendelkezik, beleértve a fertőzésekkel szembeni ellenállást és az immunrendszerünk érését.1 Ismert, hogy a bélmikrobióta és az emberi immunrendszer kétirányú kapcsolatban áll egymással: A bélmikrobiótánk fejleszti és szabályozza komplex immunrendszerünket, és cserébe az immunrendszerünk fenntartja a köztünk és mikrobiális közösségünk között fennálló szimbiózis kapcsolatot.1-3
Ezért a kapcsolat fenntartásához és az immuntolerancia és az immunstimuláció (gyulladás) közötti egyensúly eléréséhez, amely kulcsfontosságú az egészséges, megfelelően működő immunrendszerhez, a bélmikrobáinknak és az immunsejtjeinknek képesnek kell lenniük “beszélgetni” egymással. Ezt a keresztbeszélgetést befolyásolja a bélgátunk egészsége, amelyet néha “nyálkahártya tűzfalnak” is neveznek.1,2
Bélgát integritása
Az immunrendszer felépíti és fenntartja a bélgátat, amely nyálka, bélhámsejtek, immunglobulin A (IgA), antimikrobiális peptidek és más immunsejtek kombinációjából áll. Amellett, hogy megkönnyíti az immunrendszerünk és a mikrobióta közötti kommunikációt, ez a gát segít megvédeni a bélmikrobiótát azáltal, hogy a bélben tartja.2
A nyálkaréteg védi a hámot az emésztőenzimektől, és megakadályozza a baktériumok áthaladását – segít megelőzni a fertőző és gyulladásos betegségeket -, miközben lehetővé teszi a tápanyagok és folyadékok áthaladását. A nyálka többnyire glikoproteinekből, úgynevezett mucinokból áll, amelyeket a hámsejtek választanak ki.1,4
A nyálka és a hámréteg együttesen fizikai gátként hat a bél mikrobái és a lamina propria, a kötőszövet vékony rétege között, amely számos immunsejtnek ad otthont.1,2,5 A sejtekben gazdag lamina propria limfocitákat – T-sejteket és IgA-t termelő B-sejteket -, makrofágokat, dendritikus sejteket, hízósejteket és különböző fehérvérsejteket tartalmaz, amelyek mind szerepet játszanak az immunrendszer működésében.6,7,7
Patogén válasz
Bélmikrobáink támogatják az immunrendszer egészségét azáltal, hogy közvetlenül kölcsönhatásba lépnek a patogén mikrobákkal – különböző eszközökkel barátságtalan környezetet teremtve számukra -, vagy immunrendszerünket stimulálják a feladat elvégzésére.1,2 Az egészséges immunrendszer viszont a patogén mikrobák megtámadásával védi a bélmikrobiótát, miközben elnyomja az általunk bevitt nem patogén idegen anyagokra, köztük az élelmiszerekre adott gyulladásos válaszokat.
Ez azért fontos, mert a nem patogén baktériumokra vagy étrendi összetevőkre adott nem megfelelő immunválaszok számos bél- és autoimmun betegséghez, köztük a cöliákiához, az irritábilis bél szindrómához, a gyulladásos bélbetegséghez és az ételallergiához is hozzájárulnak.1,2,4 A nem megfelelő immunválaszok elnyomásáért elsősorban felelős immunsejtek a szabályozó T (Treg) sejtek, amelyek a tímuszmirigyből és a gyomor-bél traktusból egyaránt termelődnek.2
Rövidláncú zsírsavak
A Treg-termelés egyik útja a rövidláncú zsírsavak (SCFA-k) útján vezet, amelyek a szénhidrátok mikrobiális fermentációjának melléktermékei. Az elsődleges SCFA-k az acetát, a butirát és a propionát.
Az SCFA-k csökkentik a bél pH-értékét, segítve ezzel bizonyos patogén mikrobák növekedésének gátlását.8 Míg az SCFA-król régóta ismert, hogy segítenek az immunitás szabályozásában, újabb bizonyítékok szerint citokinek kiválasztását és Treg-sejtek termelődését indukálhatják a belekben.2,9,9 A butirát például közvetlenül csökkentheti a proinflammatorikus citokinek, az interleukin 6 és 12 (IL-6 és IL-12) szekrécióját, és növelheti a gyulladáscsökkentő (immunreguláló) citokin, az interleukin 10 (IL-10) szekrécióját a dendritikus sejtek által. Ezenkívül mind a butirát, mind a propionát arra késztetheti a dendritikus sejteket, hogy elősegítsék a Treg-sejtek fejlődését.4
A bélmikrobák azon képessége, hogy közvetve befolyásolják a dendritikus sejteket, azért fontos, mert a dendritikus sejtek hírvivőként is működnek a veleszületett és az adaptív immunrendszer között, akár az immunsejtekkel való közvetlen kapcsolat, akár a proinflammatorikus és anti-inflammatorikus citokinek felszabadítása révén.4
A veleszületett immunitás az első vonalbeli védelmi rendszerünk, amely gyorsan reagál a patogén mikrobák jelenlétére, és megvéd minket a fertőzéstől. Ez a frontvonal, amely neutrofileket, monocitákat, makrofágokat és természetes ölősejteket (NK) tartalmaz, nem specifikus a kórokozók felismerésében és célba vételében. Az adaptív immunitás ezzel szemben lassabban fejlődik, de hatékonyabban veszi célba a specifikus kórokozókat, és hosszan tartó védelmi memóriával rendelkezik, ami jobb választ tesz lehetővé, amikor a kórokozókkal újra találkozunk.
Az adaptív immunrendszer elsődleges szereplői a B- és T-limfocita sejtek. A B-sejtek antitesteket választanak ki, a T-sejtek pedig altípusaik révén különböző szerepet töltenek be: T segítő sejtek (Th vagy CD4+ sejtek) és citotoxikus T sejtek (CD8+).
Probiotikumok és immunitás
Ez tehát az, amit endogén – vagy natív – bélmikrobáink tehetnek immunrendszerünkért. De mi a helyzet a probiotikus baktériumokkal és más mikrobákkal, amelyeket az emberek táplálékkiegészítőkkel, élelmiszerekkel és italokkal vesznek magukhoz?
Az endogén bélmikrobákhoz hasonlóan a probiotikumokról is kimutatták, hogy közvetlen és közvetett utakon keresztül immunmoduláló tulajdonságokkal rendelkeznek. A közvetlen útvonalakon keresztül a probiotikumok növelhetik a makrofágok és az NK-sejtek aktivitását, vagy módosíthatják az immunglobulinok és citokinek szekrécióját. Az indirekt utakon keresztül a probiotikumok fokozhatják a bélhámgátat, megváltoztathatják a nyálkakiválasztást, és sikeresen versenyezhetnek a patogén baktériumokkal, illetve kizárhatják azokat.1
Direkt mechanizmusok
A különböző probiotikumok az endogén bélmikrobákhoz hasonlóan proinflammatorikus vagy anti-inflammatorikus kategóriába sorolhatók aszerint, hogy képesek-e stimulálni vagy szabályozni az immun- és nem immunsejteket.10 Ideális esetben az immunrendszert stimulálják, amikor a kórokozók ellen kell harcolnia, és szabályozzák, amikor nincs tényleges veszély.
A proinflammatorikus probiotikus fajok IL-12 és NK sejtes immunitást indukálnak, és képesek a fertőzések és rákos sejtek, valamint az allergia ellen is fellépni.7,11,12 A gyulladáscsökkentő probiotikumok képesek az IL-10 és a Treg-termelés indukálására,11 ami csökkentheti az allergia, a gyulladásos bélbetegségek, az autoimmun betegségek és más gyulladásos válaszok kockázatát.12 Az immunválasz modulálásával és a Treg-sejtek kialakulásának indukálásával a probiotikumok segíthetnek a bélhomeosztázis megőrzésében.10
A Bifidobacteria infantis egy törzsének egészséges emberi önkéntesek általi fogyasztása például a Treg-sejtek arányának növekedését eredményezte a vérben. A B infantis fogyasztása pikkelysömörben szenvedő betegek, krónikus fáradtság szindrómában és fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő egyéneknél csökkent a szérum proinflammatorikus biomarkerek, például a C-reaktív protein szintje, amit valószínűleg a Treg-sejtek számának növekedése közvetített.4
Egyes probiotikumok, köztük a Lactobacillus és Bifidobacterium számos faja, befolyásolhatják az NK T-sejteket, egy olyan sejtcsoportot, amely a T- és NK-sejtek közös jellemzőivel rendelkezik, és az immunitás számos aspektusában szerepet játszik. Ennek emberi következményei azonban nem tisztázottak.4,12 Ezek a probiotikumok serkenthetik az IgA, az IL-10, a transzformáló növekedési faktor béta és az IL-6 termelését is a hámsejtekben, a nyálkahártyában és/vagy a lamina propria-ban.12
Közvetett mechanizmusok
A hámsejtek közötti szoros kötések kulcsfontosságú tényezőt jelentenek a bélgát integritásában. Ha a szoros kötéseket alkotó fehérjék diszregulálódnak, a bélgát sérül, és szivárgó bél alakulhat ki.1,13 Különböző tápanyagok képesek szabályozni a szoros kötések fehérjéit, és egyes probiotikumok hasonló képességgel rendelkezhetnek.1 A kutatások például kimutatták, hogy több specifikus probiotikus törzs, köztük az E coli Nissle 1917, a VSL#3 koktélból származó B infantis és számos Lactobacillus törzs képes volt pozitívan megváltoztatni a szoros kötések fehérjéinek szabályozását. A legtöbb vizsgálatot állatokon vagy laboratóriumi körülmények között végezték, de a Lactobacillus plantarium pozitív hatásokat mutatott, amikor emberi alanyokon tesztelték.1,6
Specifikus probiotikus baktériumtörzsekről, köztük néhányról a Lactobacillus családból, kimutatták, hogy szabályozzák a mucin expressziót, és így közvetve szabályozzák az immunrendszert az egészséges nyálkahártya támogatásával. A legtöbb támogató vizsgálat in vitro történt, némi átfedéssel a probiotikus törzsek esetében, amelyekről kimutatták, hogy segítik a tight junction fehérjék szabályozását. Ezek egyike a VSL#3.1,4
Ezeken kívül bizonyos probiotikus mikrobák indukálhatják az A-vitamin retinsavvá történő metabolizmusát a dendritikus sejtek által – ami fontos az immunrendszer egészsége szempontjából – legalábbis in vitro és állati modellekben, és a Lactobacillus rhamnosus indukálhatja egy dendritikus enzim fejlődését, amely viszont a nyálkahártya Treg-sejtjeinek fejlődését indukálja.4
Amikor az emberi endogén bélmikrobák képesek elfoglalni a mikrobióta minden funkcionális fülkéjét, hatékonyan kiszorítják a patogén baktériumokat. Ha azonban e rések közül néhány szabadon marad, a probiotikumokkal való kiegészítés potenciálisan kitöltheti ezeket az üres helyeket, és megakadályozhatja vagy csökkentheti a patogén baktériumok invázióját és kolonizációját.
A probiotikumok megváltoztathatják a bélkörnyezetet azáltal is, hogy SCFA-kat, tejsavat, bakteriocinokat (fehérjealapú toxinokat, amelyeket egy baktériumfaj termel egy közeli rokon baktériumtörzs növekedésének gátlására), reaktív oxigénfajokat (amelyek szabályozhatják a T-sejtes immunválaszt) és más metabolitokat termelnek, amelyek gátolhatják a patogén mikrobák növekedését.11,12. Mivel a válogatott probiotikumok védelmet nyújtanak a patogén baktériumok ellen, és segítenek biztosítani az endogén mikrobák túlélését, ez közvetett hatással van az immunfunkcióra is. Számos Lactobacillus-törzset azonosítottak, amelyek rendelkeznek ezekkel a tulajdonságokkal.1
Probiotikumok és a COVID-19
Míg az “immunitás fokozása” már jóval a koronavírus-járvány előtt is érdekelt volt, ma már szent grálnak számít. Bár bizonyos probiotikumokról kimutatták, hogy csökkentik a vírusfertőzések kockázatát, fontos megjegyezni, hogy nem vizsgálták őket kifejezetten a COVID-19 megelőzésére vagy kezelésére.
Még 2005-ben egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos intervenciós vizsgálatban 479 egészséges, 18 és 67 év közötti felnőttnek adtak napi vitamin- és ásványi anyag kiegészítést, meghatározott laktobacillus és bifidobaktérium probiotikus törzsekkel vagy anélkül. Három hónap elteltével, amikor a nátha előfordulását vizsgálták, a probiotikumokat kapó résztvevők átlagosan majdnem két nappal hamarabb gyógyultak meg, és a tünetek súlyossága is csökkent. A probiotikus csoportban a CD8+ és CD4+ sejtek száma is nagyobb mértékben nőtt.14
A 2015-ös Cochrane áttekintés a probiotikumokat az akut felső légúti fertőzések (URTI) megelőzésére szolgáló placebóval összehasonlító randomizált, kontrollált vizsgálatokról arra a következtetésre jutott, hogy a probiotikumok a placebónál jobban csökkentették az akut URTI epizódokat átélő résztvevők számát és az akut URTI epizód átlagos időtartamát, valamint csökkentették az antibiotikum-használatot és a megfázással kapcsolatos iskolai hiányzásokat. A szerzők szerint ez arra utal, hogy a probiotikumok a placebónál előnyösebbek lehetnek az akut URTI-k megelőzésében, azzal a fenntartással, hogy a rendelkezésre álló bizonyítékok minősége alacsony vagy nagyon alacsony volt.15
Mivel egyes szájon át beadott probiotikus törzsekről kimutatták, hogy csökkentik a vírusos URTI-k előfordulását és súlyosságát, egyes közegészségügyi szakértők szorgalmazzák, hogy ezeket a COVID-19 betegeknél is alkalmazzák, különösen mivel számos olyan gyógyszert vetnek be, amelyekről kevés COVID-19 specifikus adat áll rendelkezésre. Azt is javasolták, hogy a kormánynak a gyógyszerkísérletek mellett a probiotikum-kísérleteket is finanszíroznia kellene.16
Más szakértők azonban hangsúlyozzák, hogy a probiotikumok COVID-19-ben való alkalmazásának indoklása közvetett bizonyítékokból származik. A The Lancet Gastroenterology and Hepatology című szaklapban júliusban megjelent levélben a szerzők a következőket írták: “A hagyományos probiotikumok vak alkalmazása a COVID-19 esetében nem ajánlott mindaddig, amíg nem rendelkezünk további ismeretekkel a SARS-CoV-2 patogeneziséről és a bél mikrobiótára gyakorolt hatásáról. Valószínű, hogy a bél mikrobióta modulációjának újszerű és célzottabb megközelítésére lesz szükség, mint a COVID-19 és társbetegségeinek egyik terápiás megközelítésére.”17
A Nemzetközi Probiotikum és Prebiotikum Tudományos Egyesület vezetősége a COVID-19 probiotikumok és prebiotikumok használatáról szóló útmutató dokumentumában megismétli, hogy nem minden bizonyíték jó minőségű arra vonatkozóan, hogy a probiotikumok csökkenthetik az URTI-k előfordulását és időtartamát, és több vizsgálatra van szükség ezen eredmények megerősítésére, valamint az optimális törzs(ek), adagolási sémák, valamint a beavatkozás idejének és időtartamának meghatározására. “Továbbá nem tudjuk, hogy ezek a vizsgálatok mennyire relevánsak a COVID-19 esetében, mivel az eredmények a probiotikumok felső légúti fertőzésekre gyakorolt hatását vizsgálják, míg a COVID-19 egyben alsó légúti fertőzés és gyulladásos betegség is” – írták. “Megismételjük, jelenleg nem bizonyított, hogy a probiotikumok vagy prebiotikumok megelőznék vagy kezelnék a COVID-19-et, vagy gátolnák a SARS-CoV-2 növekedését. “18
Jövőbeli irányok
Az immunológia területe elfordul az immunrendszer nyirokszövet-központú szemléletétől, és egyre több kutatást végez a mikrobióta szerepének további megértése érdekében. Eddig azonban a probiotikumokkal kapcsolatos legtöbb tanulmány az emberi anyagcserére gyakorolt hatásokra összpontosított, nem pedig az emberi immunválaszra.12
Noha egyértelmű, hogy a bélrendszer egészsége fontos szerepet játszik az immunrendszer működésében, még túl korai lenne a probiotikumokat az immunitás fokozására ajánlani. A kutatások kimutatták, hogy a probiotikumok különböző mechanizmusokon keresztül immunrendszer-moduláló hatással rendelkeznek, méghozzá specifikus törzsekkel, nem pedig egy véletlenszerű, a polcon kapható probiotikum-kiegészítővel vagy joghurtmárkával. Az immunrendszer egészségére gyakorolt hatás kimutatásához meghatározott immunológiai végpontokkal rendelkező, specifikus probiotikus törzsekkel végzett vizsgálatokra van szükség. Ha, mondjuk, egy bizonyos laktobacillustörzsről kimutatták, hogy javítja az immunrendszer egészségét, ezeket az eredményeket nem lehet extrapolálni más probiotikumokra vagy az erjesztett élelmiszerekben lévő olyan mikrobatörzsekre, amelyeket nem azonosítottak kifejezetten probiotikumként.
Ez egy olyan terület, ahol a fogyasztók, valamint a dietetikusok és más egészségügyi szolgáltatók könnyen megelőzik a tudományt, és olyan intézkedéseket vagy ajánlásokat tesznek, amelyek nem bizonyítékokon alapulnak. Bár ez egy izgalmas tudományterület – és a koronavírus világjárvány miatt egyre sürgetőbbé válik -, fontos, hogy a betegek és a fogyasztók számára meg tudjuk fogalmazni a különbséget a tudomány jelenlegi állása és a lehetséges iránya között.
“A kérdés összetettsége abban rejlik, hogy ahhoz, hogy azt állíthassuk, hogy a probiotikumok javíthatják vagy támogathatják az immunrendszer egészségét, mind mechanisztikus adatokkal kell rendelkeznünk, humán vizsgálatokból, mind pedig klinikai végpont adatokkal” – mondja Mary Ellen Sanders, PhD, a Dairy & Food Culture Technologies, egy probiotikus tanácsadó cég tulajdonosa Centennialban, Coloradóban. “Számos tanulmány mutat hatást a pozitívnak tekintett immunmarkerekre, de ha nincs mérhető hatás valamilyen értelmes klinikai végpontra, kit érdekel? Egyikünket sem érdekli, hogy a természetes ölősejtjeink aktivitása megnövekedett-e. Az érdekel minket, hogy kevésbé leszünk betegek, vagy gyorsabban meggyógyulunk.”
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, a The Seattle Times táplálkozási rovatvezetője, a Nutrition By Carrie tulajdonosa és a Healthy for Your Life című könyv szerzője: A Holistic Guide to Optimal Wellness.
2. Belkaid Y, Hand TW. A mikrobióta szerepe az immunitásban és a gyulladásban. Cell. 2014;157(1):121-141.
3. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016;535(7610):65-74.
6. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
7. Aziz N, Bonavida B. A természetes ölősejtek aktiválása probiotikumok által. For Immunopathol Dis Therap. 2016;7(1-2):41-55.
9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. A butirát és más rövid szénláncú zsírsavak mint az immunitás modulátorai: milyen jelentősége van az egészség szempontjából? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715-721.
12. Azad MAK, Sarker M, Wan D. A probiotikumok immunmoduláló hatása a citokinprofilokra. Biomed Res Int. 2018;2018:8063647.
13. Bhat AA, Uppada S, Achkar IW, et al. Tight junction proteins and signaling pathways in cancer and inflammation: a functional crosstalk. Front Physiol. 2019;9:1942.
15. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotikumok az akut felső légúti fertőzések megelőzésére. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD006895.
16. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Probiotikumok alkalmazása a koronavírusos megbetegedés COVID-2019 világjárvány görbéjének ellaposítására. Front Public Health. 2020;8:186.
17. Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. A probiotikumok és a COVID-19: egy méret nem illik mindenre. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):644-645.
18. A Probiotikumok és Prebiotikumok Nemzetközi Tudományos Egyesületének igazgatótanácsa. Az ISAPP iránymutatást ad a probiotikumok és prebiotikumok használatáról a COVID-19 idején. A Probiotikumok és Prebiotikumok Nemzetközi Tudományos Egyesületének honlapja. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Közzétéve: 2020. május 1.
.