Abstract
Ez a közlemény egy intézmény tapasztalatát mutatja be a méh tiszta sejtes rákjának (UCC), a méhrák ritka, agresszív, rossz prognózisú szövettani altípusának klinikopatológiai jellemzőivel és az alkalmazott kezelési stratégiákkal kapcsolatban, és tárgyalja a progressziómentes túléléssel (PFS) és a teljes túléléssel (OS) összefüggő paramétereket. Egyetlen egyetemi intézményben 1994 és 2009 között UCC-vel diagnosztizált és kezelt összes beteg () retrospektív kórlapvizsgálatát végezték el. Adatokat gyűjtöttek a demográfiai adatokról, a FIGO-stádiumról, a kezelési módokról és a kiújulásokról. A korai stádiumú UCC-ben szenvedő betegek túlélése az adjuváns terápiától függetlenül kiváló volt. Az előrehaladott stádiumú betegek túlélése rosszabb volt. A vaginális apex brachyterápia a megnövekedett OS (), de nem a PFS () növekedésével járt együtt. A platinaalapú kemoterápia alkalmazása hüvelyi apex brachyterápiával kombinálva nem javította szignifikánsan a túlélést. Még mindig innovatív terápiákat kell találni erre a nem gyakori méhrákra.
1. Bevezetés
A méhnyakrák a leggyakoribb nőgyógyászati rák az Egyesült Államokban, 2010-ben 43 470 új esetet és 7950 halálesetet becsültek . Az endometriumrák előfordulása nagyobb, mint az összes többi női nemi szervi rosszindulatú daganaté együttvéve . A méhtest tiszta sejtes karcinómája (UCC), egy ritka altípus, amely a méhrákok 1-6%-át teszi ki, szövettanilag a tumorsejtek citoplazmájának tisztulása jellemzi . Az UCC-ben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő magasabb stádiumú betegség, mint az endometrioid szövettanú betegeknél, és a tiszta sejtes szövettan rossz prognosztikai tényezőnek számít . A klinikai stádiumbeosztás magas hibaaránya miatt az UCC-ben szenvedő nőknél átfogó sebészeti stádiumbeosztás javasolt . Az I. típusú endometriumrákhoz képest általában agresszív, multimodális kezelés (beleértve a műtétet, kemoterápiát és/vagy sugárterápiát) javasolt. Az UCC ritkasága miatt nincsenek olyan prospektív tanulmányok, amelyek ezeket a kezeléseket kizárólag UCC-ben szenvedő nőknél értékelnék .
Az endometrioid és a serosus karcinómákhoz képest keveset tudunk az UCC-ben szerepet játszó molekuláris útvonalakról és immunfenotípusos profilról. Vizsgálatok megerősítették, hogy az UCC genetikailag különbözik az endometrioid rákoktól . A tiszta sejtes daganatok a származási szervtől függetlenül hasonló génexpressziós profilt mutatnak . A II. típusú endometriális tumorok az I. típusú rákokhoz képest inkább p53 mutációkat mutatnak .
Az írás célja az volt, hogy bemutassa az UCC klinikopatológiai jellemzőit és az alkalmazott kezelési stratégiákat, valamint meghatározza, hogy milyen paraméterek állnak kapcsolatban a progressziómentes túléléssel (PFS) és a teljes túléléssel (OS).
2. Anyagok és módszerek
Az összes, 1994-2009 között UCC diagnózisú, a Yale-New Haven Kórházban (YNHH) kezelt beteg retrospektív kórlapvizsgálatát végeztük el. A YNHH tumorregiszterében az “endometriumrák” és “tiszta sejtes” keresőkifejezésekkel végzett keresés 80 UCC-s beteget azonosított.
A kórlapokat, beleértve a felvételi és elbocsátási feljegyzéseket, valamint a sebészeti patológiai jelentéseket és a kezelési feljegyzéseket (kemoterápia és sugárkezelés) áttekintették, és epidemiológiai adatokat (életkor a diagnózis felállításakor, etnikai hovatartozás, súlyosság és paritás), klinikai adatokat (kórtörténet, menstruációs előzmények, dohányzási előzmények, hormon- vagy tamoxifenhasználat, más rosszindulatú daganatos betegségek személyes vagy családi anamnézise, testtömegindex (BMI)), valamint patológiai és szövettani adatokat (stádium, nyirokérrendszeri tér érintettsége, pozitív kismedencei mosás, polipok érintettsége, nyirokcsomó-metasztázisok, myometriális invázió mélysége), valamint túlélési adatokat (betegségmentes és teljes túlélés) gyűjtöttek. Minden patológiai és citológiai mintát a YNHH nőgyógyászati patológusai előzetesen felülvizsgáltak. Hetvenhat betegnél a Nemzetközi Nőgyógyászati és Szülészeti Szövetség (FIGO) 1988-as operatív stádiumbeosztási rendszerét alkalmazták az endometriumrákra. A fennmaradó 4 beteg csak palliatív kezelésben részesült.
A hosszú távú követési adatokat az utolsó követés időpontjában cenzúrázták. A PFS-t a diagnózis felállításának időpontjától a kiújulás, a halál vagy az utolsó követés időpontjáig számították. Az OS-t a diagnózis felállításának időpontjától a halál vagy az utolsó követés időpontjáig számítottuk. A túlélési elemzéshez Cox-féle arányos kockázati többváltozós modelleket és Kaplan-Meier-tesztet alkalmaztak. A statisztikailag szignifikánsnak minősült. A statisztikai elemzéseket a SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC) segítségével végezték. A kutatást a Yale University School of Medicine Humán Vizsgálati Bizottsága hagyta jóvá (HIC#0804003674).
3. Eredmények
Egyszerre 80 UCC-s beteget azonosítottak. Az átlagéletkoruk a diagnózis felállításakor 67 év volt (43 és 91 év közötti tartomány) (1. táblázat). A legtöbb beteg kaukázusi volt (86,3%, ). A diagnózis felállításakor a társbetegségek közé tartozott a magas vérnyomás (57,5%), a cukorbetegség (27,5%) és a koszorúér-betegség (17,5%). A paritás 67 beteg esetében volt ismert (83,8%), és ezen betegek 95,5%-a volt parazita. Tizennyolc beteg (22,5%) kórtörténetében más rosszindulatú daganatos betegség szerepelt. Hét betegnél (8,8%) korábban emlőrákot, 5 betegnél (6,3%) pedig vastagbélrákot diagnosztizáltak. A családban 34 betegnél (42,5%) találtak rosszindulatú daganatos megbetegedést elsőfokú rokonban, a leggyakoribb diagnózis a vastagbélrák volt (12,5%, ). A családi anamnézisben szereplő egyéb rosszindulatú daganatok között emlő (10%, ), méh (7,5%, ), petefészek, prosztata, tüdő, gyomor és agydaganat szerepelt.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A 80 beteg közül tizenkettő (15%) bármilyen időtartamú hormonpótló terápiát alkalmazott. Tizenegy beteg (13,8%) korábban szájon át szedett fogamzásgátlót, 5 beteg (6,3%) pedig tamoxifent használt. A betegek többségének (62,5%, ) BMI-je túlsúlyosnak vagy elhízottnak minősült. Huszonöt beteg (31,3%) számolt be arról, hogy korábban vagy jelenleg dohányzik.
A 80 beteg közül 40 beteg (50%) I. stádiumú betegségben szenvedett, 13 (16,3%) II. stádiumú, 12 (15%) III. stádiumú, 15 (18,8%) pedig IV. stádiumú betegségben (2. táblázat). A betegek többségének (72,5%, ) tiszta sejtes szövettana szerózus és/vagy endometrioid szövettannal kombinálódott. Minden endometrioid komponenssel rendelkező betegnél FIGO 2-es vagy 3-as fokozatú volt a betegség.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aNőgyógyászat és Szülészet Nemzetközi Szövetsége. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tizenkilenc betegnél (23,8%) volt pozitív peritoneális mosás (2. táblázat). Tizennyolc betegnél (22,5%) dokumentáltak áttéteket a diagnózis felállításakor. Huszonöt betegnél (31,3%) volt fokális (<10%) tiszta sejtes komponens a méhnyálkahártyán belül. Huszonkettő tiszta tiszta sejtes tumor volt, 33 pedig vegyes szövettanú (2. táblázat). Harminchárom betegnél (41,3%) lymphovascularis térinvázió volt. Negyvenöt betegnél (56,3%) az alsó méhszegmens, 25 betegnél (31,3%) az endocervikális, 10 betegnél (12,5%) pedig az omentális szegmens volt érintett. Tizenhárom betegnél (16,3%) volt pozitív nyirokcsomó.
A sugárkezelés 63 betegnél (78,8%) volt az adjuváns kezelés része (3. táblázat). Egy kivételével valamennyi beteg hüvelyi brachyterápiában részesült (192Ir forrás feltöltése után távoli, 3 frakcióban 21 Gy összdózisban vagy 14 Gy 2 frakcióban a hüvely nyálkahártyájától 0,5 cm-re). Egy beteget csak külső sugárterápiával (EBRT) kezeltek. Öt beteg kapott EBRT-t hüvelyi brachiterápiával együtt. Egy beteg kapott hüvelyi brachyterápiát és egész hasi sugárkezelést kismedencei boosttal. Két beteget csak sugárterápiával kezeltek a kiújulás idején. Ötvenhárom beteg (66,3%) kapott kemoterápiát (3. táblázat). Ezek 84,9%-át () platinaalapú kezeléssel kezelték, közülük 35 (66%) kapott karboplatint () és paclitaxelt (175 mg/m2 ) intravénásan hetente 6 cikluson keresztül. Egyéb alkalmazott séma volt az adriamicin/ciklofoszfamid/ciszplatin (CAP), topotekán és hetente paclitaxel. A kemoterápiában részesülő 53 beteg közül 41-en hüvelyi brachyterápiában is részesültek.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aVB: hüvelyi brachyterápia; bEBRT: külső sugárterápia; cWART: teljes hasi sugárterápia. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A PFS és OS átlagos követési ideje 38 hónap (tartomány: 0-175), illetve 54 hónap (tartomány: 0-250) volt. Az I. stádiumú betegségben szenvedő betegek esetében a PFS medián követési ideje 65,5 hónap (tartomány: 0-160), az OS 69,5 hónap (tartomány: 5-250) volt. A II. stádiumú betegségben a PFS medián követési ideje 30 hónap (tartomány: 0-142) és az OS 44 hónap (tartomány: 10-142) volt, a III. stádiumú daganatos betegeknél pedig a PFS medián követési ideje 15 hónap (tartomány: 1-95) és az OS 20,5 hónap (tartomány: 1-95) volt. A IV. stádiumú betegségben szenvedő betegeknél a PFS medián követési ideje 10 hónap (tartomány: 0-175), az OS medián követési ideje pedig 27 hónap (tartomány: 0-175) volt. A vizsgálat végén 48 beteg (60%) élt (5 beteg volt beteg), és 32 beteg (40%) meghalt (4. táblázat). Összesen 17 beteg (21,3%) betegsége kiújult, 4 beteg még életben volt, 13 beteg pedig elpusztult. A PFS nem különbözött szignifikánsan a korai stádiumú (I&II. stádium) és a késői stádiumú (III&IV. stádium) betegségben szenvedő betegek között (1. ábra (a); ). Az OS azonban szignifikánsan különbözött e két csoport között: a korai stádiumú betegségben szenvedőknél az OS mediánja 135 hónap (95% CI: 84-250) volt, míg a késői stádiumú betegségben szenvedőknél 65 hónap (1. ábra (b); ).
|
|||||||||||||||||||||||||||
(a) betegség progressziómentes túlélés tiszta sejtes endometrium rákban
(b) teljes túlélés tiszta sejtes endometrium rákban
(a) betegség progressziómentes túlélés-szabad túlélés tiszta sejtes endometriumrákban
(b) teljes túlélés tiszta sejtes endometriumrákban
(a) Kaplan-Meier túlélési görbe, amely a betegség progressziómentes túlélést mutatja a korai stádiumú és a késői stádiumú betegségben a tiszta sejtes endometriumrákban, (b) Kaplan-Meier-túlélési görbe, amely a teljes túlélést mutatja a korai stádiumú versus késői stádiumú betegségben a tiszta sejtes endometriumrákban.
A beteg szövettana (tiszta tiszta sejtes, tiszta sejtes plusz szerózus vagy tiszta sejtes plusz endometrioid) nem mutatott szignifikáns összefüggést a PFS vagy OS tekintetében. A tisztán tiszta sejtes szövettannal rendelkező betegeknél () a medián PFS 30 hónap (tartomány: 0-134), a medián OS pedig 43,5 hónap (tartomány: 1-134) volt, míg a bármely szerózus komponenst tartalmazó betegeknél () a medián PFS 32 hónap (tartomány: 0-175), az OS pedig 47 hónap (tartomány: 0-250) volt. A vegyes endometrioid és tiszta sejtes szövettannal () rendelkező betegek túlélése volt a legjobb, a medián PFS 61,5 hónap (tartomány: 0-160) és OS 65,5 hónap (tartomány: 5-237) volt, bár ez nem érte el a statisztikai szignifikanciát a többi szövettani altípussal összehasonlítva (). A lymphovascularis térinvázió klinikailag szintén nem korrelált a túléléssel.
A műtéti feljegyzések 72 betegről álltak rendelkezésre. Ezek közül a betegek közül 4 kivételével valamennyi betegnél nem volt maradványbetegség () vagy a maradványbetegség 1 cm-nél kisebb volt (). A maradványbetegséggel rendelkező betegek mindegyike IV. stádiumú betegségben szenvedett. Progressziómentes és teljes túlélésük 1 és 70 hónap között volt. Az összes beteget figyelembe véve a reziduális betegség jelenléte jelentős hatással volt az OS-re (), de a PFS-re () nem. A reziduális betegséggel rendelkező betegek medián teljes túlélése – még akkor is, ha a betegséget optimálisan 1 cm-nél kisebbre csökkentették – 17,5 hónap volt, szemben a reziduális betegséggel nem rendelkező betegek 135 hónapjával.
A FIGO-stádiumtól független, szignifikáns kapcsolat volt a diagnózis felállításakor betöltött életkor és az OS között (; hazard ratio 1,07; 95% CI 1,03-1,12). A magasabb életkor hozzájárult a rövidebb teljes túléléshez. Nem volt azonban szignifikáns kapcsolat a diagnózis időpontjában betöltött életkor és a PFS (; 95% CI 0,98-1,09) között.
Az egyváltozós elemzésben a hüvelyi brachyterápia, akár önmagában, akár más sugárkezeléssel kombinálva, hatással volt az OS-re (medián túlélés sugárkezeléssel: 140 hónap versus sugárkezelés nélkül: 50 hónap; ), de a PFS-re nem (). Ez az összefüggés a többszörös regressziós modellben történő vizsgálat után nem volt kimutatható. Az adjuváns kemoterápia nem volt jelentős hatással az OS-re () vagy a PFS-re (). Amikor a hüvelyi brachyterápiával plusz karboplatinnal és paclitaxellel () kezelt betegeket összehasonlították az ezzel a kezeléssel nem kezelt betegekkel, nem volt szignifikáns különbség az OS vagy a PFS ( és , illetve ) tekintetében.
4. Megbeszélés
Az UCC diagnózisának ritkasága miatt hiányoznak az érdemi adatok prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálatok formájában. Történetileg Abeler és Kjorstad 97 UCC-s beteg kórlapi áttekintését publikálta. Bár a betegeket különböző protokollok alapján kezelték, az 5 éves túlélési arányt 42,3%-ban, a 10 éves túlélést pedig 30,9%-ban találták. Egyetlen III. vagy IV. stádiumú beteg sem élt túl 5 évet. Az életkor nem korrelált a túléléssel, ami arra utal, hogy az UCC szövettana volt a legfontosabb prognosztikai tényező. A közelmúltban jobb, 79%-os 5 éves túlélési arányról számoltak be korai betegség esetén és 21%-ról előrehaladott betegség esetén .
Betegeink 50%-a I. stádiumú betegséggel jelentkezett, ami magasabb a szokásosnál, mivel a legtöbb betegnél áttétes betegség jelentkezik . Ennek a különbségnek az lehet az oka, hogy betegeink többsége vegyes szövettanú volt (tiszta sejtes plusz szerózus és/vagy endometrioid), és nem tisztán tiszta sejtes karcinóma. Eredményeink összhangban voltak egy korábbi publikációval, amely arról számolt be, hogy az LVI-nek nincs hatása a túlélésre endometriumrákban .
Tudomásunk szerint nincsenek publikált tanulmányok a reziduális betegségnek az UCC túlélésre gyakorolt hatásáról. Korábbi tanulmányok jelentős túlélési előnyt mutattak ki az optimális citoredukcióval az elsődleges műtét során a méh serosus carcinomában . Amikor megpróbáltuk megvizsgálni az optimális debulking szerepét az UCC-betegek túlélésében, jelen vizsgálatunkban csak 4 betegnél (5%) volt 1 centiméternél nagyobb maradék betegség. Bár ebben a vizsgálatban az előrehaladott stádiumú betegek kis száma miatt nem lehet következtetéseket levonni a tiszta sejtes szövettanra vonatkozóan, a maradványbetegség fontos tényező lehet az UCC-betegek túlélésével kapcsolatos jövőbeli kutatásokban.
Míg a sebészi stádiumbeállítás (teljes méheltávolítás, kétoldali salpingo-oophorectomia, kismedencei és para-aorta nyirokcsomó-eltávolítás, omentectomia, hashártya-üreg értékelése mosással, kenetekkel és a gyanúsnak tűnő területek biopsziájával) és az optimális citoredukció az UCC-s betegeknél az ellátás standardja, az optimális posztoperatív kezelés még távolról sincs meghatározva. A kezelési stratégiák a különböző stádiumokban eltérőek. Tekintettel az UCC-ben érintett nők kis számára, a jobb túléléssel összefüggő tényezőket nehéz megállapítani. A Society of Gynecologic Oncology arról számolt be, hogy bár az UCC minden stádiumában szenvedő betegeknek általában adjuváns sugárkezelést ajánlanak, az OS javulását nem bizonyították vizsgálatok, főként a hatalom hiánya miatt. Kizárólag az UCC-t vizsgáló tanulmányok száma korlátozott . A sugárterápia indokolt lehet, mivel jobb helyi kontrollt biztosíthat. A jelen tanulmány feltételezi, hogy hatással lehet az OS-re, ha a betegek hüvelyi apex brachyterápiában részesülnek. Ennek a megfigyelésnek a megerősítéséhez azonban további adatokra van szükség.
Kizárólag UCC-populációban végzett adjuváns kemoterápiára vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek . Több tanulmány vizsgálta a posztoperatív kemoterápia szerepét endometriumrákban. A Gynecologic Oncology Group (GOG) 139 vizsgálat prospektíven értékelte a legnagyobb, tisztán UCC-s betegekből álló populációt () a kemoterápiára adott válasz szempontjából, bár az UCC-s betegek a teljes vizsgálati populációnak csak 3,7%-át tették ki . A tiszta sejtes szövettan negatív előrejelzője volt a PFS-nek és az OS-nek a többi szövettani altípushoz képest. A karboplatin és a paclitaxel bizonyos hatékonyságot mutat az UCC-ben szenvedő nőknél, elfogadható toxicitás mellett . Bár más kemoterápiás kezeléseket is vizsgáltak, ezek hatékonyságát az UCC-betegek alcsoportjában még nem állapították meg . Egy prospektív kohorszvizsgálat 22, I. stádiumú UCC-ben és méhszérus karcinómában szenvedő beteggel azt a következtetést vonta le, hogy a korai stádiumban lévő betegeknél a sebészi stádiumbeosztás után nem feltétlenül szükséges az adjuváns terápia . A rendelkezésre álló adatok alapján a szerzők úgy vélik, hogy ésszerű minden UCC-s betegnek adjuváns kemoterápiát felajánlani, bár a legjobb terápiás séma és annak valódi előnye az I. stádiumú betegeknél még vita tárgyát képezi.
Az endometriumrák és más rosszindulatú daganatok, különösen az emlő- és vastagbélrák lehetséges társulását már korábban is vizsgálták . Egy tanulmány, amely összehasonlította a méh serosus rákos és az endometrioid endometriumrákos betegek emlőrákjának arányát, kimutatta, hogy a serosus betegek 19,4%-ának volt emlőrákja, szemben az endometrioid szövettanú betegek 3%-ával . A mi vizsgálatunkban a mi betegeink 8,8%-ának volt emlőrák a személyes kórtörténetében. Az emlőrák arányának ez az eltérése a méh serosus és UCC rákok között az emlőrák kezelésében és a tamoxifen használatának arányában mutatkozó különbségeknek, vagy valószínűbb, hogy annak köszönhető, hogy sok betegünknek vegyes szövettana volt. A Lynch-szindrómában szenvedő nőknél 20-60%-os az endometriumrák kialakulásának kockázata egész életük során . Valójában sok Lynch-szindrómás nőnél az endometriumrák az első rosszindulatú daganatos megbetegedés . A Lynch-szindrómás betegeknél magasabb a nem endometrioid endometriumrák előfordulása (43%), mint a sporadikus méhtumoros betegeknél, annak ellenére, hogy a diagnózis felállításakor az átlagéletkor fiatalabb. Az endometriumrákos és Lynch-szindrómás betegek egyik közelmúltbeli vizsgálatában a szerzők arról számoltak be, hogy a betegek 21%-ának tiszta sejtes rákja volt . Vizsgálatunkban öt betegnek (6,3%) volt a kórtörténetében vastagbélrák, közülük egynek a testvére vastagbélrákban szenvedett. További öt betegnek volt olyan első fokú rokona, akinek vastagbélrákja volt, anélkül, hogy személyesen előfordult volna gasztrointesztinális rosszindulatú daganatos megbetegedés. Az ellátóknak szem előtt kell tartaniuk, hogy az UCC-vel diagnosztizált betegek (különösen fiatalabb korban) hordozhatják a Lynch-szindróma mutációját.
5. Következtetések
A méh tiszta sejtes rákjának e retrospektív, egyetlen intézményben végzett vizsgálata azt mutatja, hogy a legtöbb UCC-s betegnél a tiszta sejtes szövettan szerózus és/vagy endometrioid szövettannal kombinálódik. Jelen tanulmányunkban kimutattuk, hogy az életkor és a korai stádiumú versus késői stádiumú betegség jelentős hatással van az általános túlélésre. Különösen érdekes, hogy a hüvelyi brachyterápia szintén hatással volt az általános túlélésre, függetlenül a beteg kezelésének egyéb szempontjaitól. Ha ezeket az adatokat összehasonlítjuk az ugyanabból az intézményből származó, serosus méhrákos betegek adataival, úgy tűnik, hogy nincs nagy különbség a kiújulási arányok között a tiszta sejtes és a serosus szövettan között. A Kelly és munkatársai által végzett vizsgálatban az I. stádiumú szerózus rákok 28%-a, a mi vizsgálatunkban pedig az I. stádiumú UCC betegek 20%-a kiújult . Mint az endometriumrák ezen agresszív szövettani altípusával kapcsolatos valamennyi kutatás esetében, a mi adatainkat is korlátozza a kis mintanagyság. Ezek az eredmények azonban segíthetnek a jövőbeni prospektív kutatásokban, amelyekből konkrétabb következtetéseket vonhatunk le az UCC-ben szenvedő betegek kezelésével és követésével kapcsolatban.
Érdekütközés
A szerzők kijelentik, hogy nincs érdekellentét.