Lokakuun 2020 numero
Probiootit ja immuuniterveys
Tekijä Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Today’s Dietitian
Vol. 22, No. 8, S. 30
Olemmeko tieteen edellä?
Tutkimus suolistomikrobiston merkityksestä ihmisen terveydelle on nopeasti kehittyvä tieteenala. Ruoansulatuskanava on suurin rajapinta meidän ja ulkoisen ympäristömme välillä, ja suurin osa immuunisoluistamme sijaitsee paksusuolen seinämässä. Tämä herättää luonnollisesti kysymyksiä probioottien roolista immuunijärjestelmän toiminnassa.
Probioottien on osoitettu parantavan suoliston terveyttä, joten vaikuttaa loogiselta oletukselta, että probiootit voivat parantaa immuunijärjestelmämme terveyttä, kun niitä annetaan riittävästi. Itse asiassa väitteistä, joiden mukaan probiootit tukevat immuunijärjestelmän terveyttä, ei ole puutetta, mutta ovatko nämä väitteet tieteellisesti perusteltuja?
Suoliston mikrobisto ja immuniteetti
Ihmisen suolistomikrobisto – arviolta 100 biljoonan mikro-organismin populaatio, jotka elävät suolistossamme – tarjoaa meille tiettyjä etuja, joita elimistömme ei voi saada itsestään, mukaan lukien vastustuskyky infektioita vastaan ja immuunijärjestelmämme kypsyminen.1 Tiedetään, että suolistomikrobistolla ja ihmisen immuunijärjestelmällä on kaksisuuntainen suhde: Suolistomikrobistomme kehittää ja säätelee monimutkaista immuunijärjestelmäämme, ja vastavuoroisesti immuunijärjestelmämme ylläpitää symbioottista suhdetta meidän ja mikrobiyhteisömme välillä.1-3
Tämän suhteen ylläpitämiseksi ja sen tasapainon saavuttamiseksi immuunijärjestelmän sietokyvyn ja immuunistimulaation (tulehduksen) välillä, joka on avainasemassa terveen, asianmukaisesti toimivan immuunijärjestelmän kannalta, suolistomikrobiemme ja immuunisolujemme on kyettävä ”keskustelemaan” keskenään. Ristikkäiseen keskusteluun vaikuttaa suolistoesteen, jota kutsutaan joskus ”limakalvon palomuuriksi”, terveys. 1,2
Suoliesteen esteen eheys
Immuunijärjestelmä rakentaa ja ylläpitää suolistoestettä, joka koostuu liman, suolen epiteelisolujen, immunoglobuliini A:n (IgA), antimikrobisten peptidien ja muiden immuunisolujen yhdistelmästä. Sen lisäksi, että tämä este helpottaa immuunijärjestelmämme ja mikrobiston välistä viestintää, se auttaa suojaamaan suolistomikrobistoa pitämällä sen suolistossa.2
Limakerros suojaa epiteeliä ruoansulatusentsyymeiltä ja estää bakteerien kulkeutumisen – mikä auttaa ehkäisemään sekä infektio- että tulehdussairauksia – samalla kun se sallii ravintoaineiden ja nesteiden kulkeutumisen. Lima koostuu enimmäkseen glykoproteiineista, niin sanotuista mukiineista, joita epiteelisolut erittävät.1,4
Yhteensä lima- ja epiteelikerros toimivat fyysisenä esteenä suoliston mikrobien ja lamina proprian, ohuen sidekudoskerroksen, jossa sijaitsee useita immuunisoluja, välillä.1,2,5,5 Runsaasti soluja sisältävä lamina propria sisältää lymfosyyttejä – sekä T-soluja että IgA:ta erittäviä B-soluja – makrofageja, dendriittisoluja, syöttösoluja ja erilaisia valkosoluja, joilla kaikilla on merkitystä immuunijärjestelmän toiminnassa.6,7,7
Patogeenivaste
Suolistomikrobit tukevat immuunijärjestelmän terveyttä olemalla suoraan vuorovaikutuksessa patogeenisten mikrobien kanssa – luomalla niille vieraanvaraisen ympäristön erilaisin keinoin – tai stimuloimalla immuunijärjestelmäämme tekemään työnsä.1,2 Terve immuunijärjestelmä puolestaan suojaa suolistomikrobistoa hyökkäämällä patogeenisten mikrobien kimppuun samalla kun se estää tulehdusreaktioita, jotka kohdistuvat muihin kuin patogeenisiin vierasperäisiin ainesosiin, joita nautimme, mukaan luettuna ruoka.
Tämä on tärkeää, koska epäasianmukaiset immuunivasteet ei-patogeenisiin bakteereihin tai ravinnon komponentteihin vaikuttavat useisiin suolisto- ja autoimmuunisairauksiin, kuten keliakiaan, ärtyvän suolen oireyhtymään, tulehdukselliseen suolistosairauteen ja ruoka-aineallergioihin.1,2,4,4 Immuunisolut, jotka ovat ensisijaisesti vastuussa epäsopivien immuunivasteiden tukahduttamisesta, ovat regulatorisia T-soluja (Treg-soluja), joita syntyy sekä kateenkorvan rauhasesta että ruoansulatuskanavasta.2
Lyhytketjuiset rasvahapot
Yksi Treg-solujen tuotantoreitti on lyhytketjuisten rasvahappojen (SCFA), jotka ovat hiilihydraattien mikrobiologisen fermentaation sivutuotteita. Tärkeimmät SCFA:t ovat asetaatti, butyraatti ja propionaatti.
SCFA:t laskevat suolen pH:ta, mikä auttaa estämään tiettyjen patogeenisten mikrobien kasvua.8 SCFA:iden tiedetään jo pitkään auttavan immuniteetin säätelyssä, mutta uudempien todisteiden mukaan SCFA:t voivat indusoida sytokiinien erittymistä ja Treg-solujen muodostumista suolistossa.2,9,9 Esimerkiksi butyraatti voi suoraan vähentää proinflammatoristen sytokiinien interleukiini 6:n ja 12:n (IL-6 ja IL-12) eritystä ja lisätä anti-inflammatorisen (immunoregulaatiota säätelevän) sytokiini interleukiini 10:n (IL-10) eritystä dendriittisoluissa. Lisäksi sekä butyraatti että propionaatti voivat saada dendriittiset solut edistämään Treg-solujen toimintaa.4
Suoliston mikrobien kyky vaikuttaa epäsuorasti dendriittisiin soluihin on tärkeä, koska dendriittiset solut toimivat myös sanansaattajina synnynnäisen ja adaptiivisen immuunijärjestelmän välillä joko suorassa kosketuksessa immuunisolujen kanssa tai vapauttamalla sekä proinflammatorisia että anti-inflammatorisia sytokiineja.4
Sisäsyntyinen immuniteetti on etulinjan puolustusjärjestelmämme, joka reagoi nopeasti patogeenisten mikrobien läsnäoloon ja suojaa meitä infektioilta. Tämä etulinja, johon kuuluvat neutrofiilit, monosyytit, makrofagit ja luonnolliset tappajasolut (NK-solut), ei ole spesifinen patogeenien tunnistamisessa ja kohdistamisessa. Adaptiivinen immuniteetti sen sijaan kehittyy hitaammin, mutta se kohdistuu tiettyihin taudinaiheuttajiin tehokkaammin ja sillä on pitkäkestoinen suojaava muisti, joka mahdollistaa paremman vasteen, kun taudinaiheuttajia kohdataan uudelleen.
B- ja T-lymfosyyttisolut ovat adaptiivisen immuunijärjestelmän tärkeimmät toimijat. B-solut erittävät vasta-aineita, ja T-soluilla on erilaisia tehtäviä alatyyppiensä kautta: T-apusolut (Th- tai CD4+-solut) ja sytotoksiset T-solut (CD8+).
Probiootit ja immuniteetti
Se on siis se, mitä endogeeniset – tai natiivit – suolistomikrobit voivat tehdä immuunijärjestelmämme hyväksi. Mutta entäpä probioottiset bakteerit ja muut mikrobit, joita ihmiset nauttivat ravintolisien, elintarvikkeiden ja juomien kautta?
Samoin kuin endogeenisilla suolistomikrobeilla, probiooteilla on osoitettu olevan immunomoduloivia ominaisuuksia suorien ja epäsuorien reittien kautta. Suorien reittien kautta probiootit voivat lisätä makrofagien ja NK-solujen aktiivisuutta tai moduloida immunoglobuliinien ja sytokiinien eritystä. Epäsuorien reittien kautta probiootit voivat parantaa suoliston epiteeli-estettä, muuttaa liman eritystä ja menestyksekkäästi kilpailla patogeenisten bakteerien kanssa ja sulkea ne pois.1
Suorat mekanismit
Suoleston endogeenisten mikrobien tapaan erilaiset probiootit voidaan luokitella proinflammatorisiksi tai anti-inflammatorisiksi sen mukaan, kuinka hyvin ne kykenevät stimuloimaan tai säätelemään immuunijärjestelmän soluja ja soluja, jotka eivät ole immuunijärjestelmän soluja.10 Ihannetapauksessa immuunijärjestelmää stimuloidaan, kun sen on taisteltava patogeenejä vastaan, ja säädellään, kun varsinaista uhkaa ei ole.
Proinflammatoriset probioottilajit indusoivat IL-12- ja NK-solujen immuniteettia, ja niillä on kyky toimia infektioita ja syöpäsoluja sekä allergioita vastaan.7,11,12 Anti-inflammatoriset probiootit voivat indusoida IL-10:n ja Treg-solujen tuotantoa,11 mikä voi vähentää allergian, tulehduksellisten suolistosairauksien, autoimmuunisairauksien ja muiden tulehdusreaktioiden riskiä.12 Muokkaamalla immuunivastetta ja indusoimalla Treg-solujen kehittymistä probiootit voivat auttaa säilyttämään suoliston homeostaasin.10
Terveiden vapaaehtoisten ihmisten nauttimalla erään Bifidobacteria infantis -kannan nauttimisella saatiin aikaan lisääntynyt Treg-solujen osuus veressä. Psoriaasipotilaiden, kroonista väsymysoireyhtymää sairastavien ja haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien B infantis -bakteerin nauttiminen vähensi seerumin proinflammatoristen biomarkkereiden, kuten C-reaktiivisen proteiinin, pitoisuuksia, mikä mahdollisesti johtui Treg-solujen lisääntyneestä määrästä.4
Tietyt probiootit, mukaan luettuina useat Lactobacillus- ja Bifidobacterium-lajit, voivat vaikuttaa NK-T-soluihin, soluryhmään, jolla on yhteisiä piirteitä sekä T-solujen että NK-solujen ominaisuuksineen ja joka on osallisena useissa immuniteettin osa-alueissa. Tämän seuraukset ihmisillä ovat kuitenkin epäselvät.4,12 Nämä probiootit voivat myös stimuloida IgA:n, IL-10:n, transformoivan kasvutekijä beetan ja IL-6:n tuotantoa epiteelisoluissa, limakalvolla ja/tai lamina propria:ssa.12
Epäsuorat mekanismit
Epiteelisolujen väliset tiiviit liitoskohdat ovat suolistoesteen eheyteen vaikuttava keskeinen tekijä. Kun tiukkojen liitosten muodostavien proteiinien säätely häiriintyy, suolistoeste vaarantuu ja voi kehittyä vuotava suolisto.1,13 Erilaiset ravintoaineet voivat säädellä tiukkojen liitosten proteiineja, ja joillakin probiooteilla voi olla samankaltaisia kykyjä.1 Tutkimukset ovat esimerkiksi osoittaneet, että useat tietyt probioottikannat, mukaan lukien E coli Nissle 1917, VSL#3-cocktailista peräisin oleva B infantis ja useat Lactobacillus-kannat pystyivät muuttamaan positiivisesti tiukkojen liitosten proteiinien säätelyä. Useimmat tutkimukset tehtiin eläimillä tai laboratorio-olosuhteissa, mutta Lactobacillus plantarium on osoittanut positiivisia vaikutuksia, kun sitä testattiin ihmisillä.1,6
Spesifisten probioottisten bakteerikantojen, mukaan lukien joidenkin Lactobacillus-perheeseen kuuluvien kantojen, on osoitettu säätelevän limakalvojen ilmentymistä ja siten epäsuorasti säätelevän immuunijärjestelmää tukemalla tervettä limakerrosta. Suurin osa tätä tukevista tutkimuksista on tehty in vitro, ja niissä on jonkin verran päällekkäisyyttä niiden probioottisten kantojen kanssa, joiden on osoitettu auttavan säätelemään tiukkojen yhteyksien proteiineja. Yksi näistä on VSL#3.1,4
Yksi näistä on VSL#3.1,4
Tietyt probioottiset mikrobit voivat lisäksi indusoida A-vitamiinin aineenvaihduntaa retinohapoksi dendriittisoluissa – mikä on tärkeää immuunijärjestelmän terveyden kannalta – ainakin in vitro ja eläinmalleissa, ja Lactobacillus rhamnosus voi indusoida dendriittisen entsyymin kehittymistä, joka vuorostaan indusoi limakalvojen Treg-solujen kehittymistä.4
Kun ihmisen endogeeniset suolistomikrobit pystyvät miehittämään kaikki mikrobiston toiminnalliset kapeikot, ne syrjäyttävät tehokkaasti kaikki patogeeniset bakteerit. Mutta kun jotkin näistä kapeikoista jäävät avoimiksi, probioottien lisääminen voi mahdollisesti täyttää nämä kapeikot ja estää tai vähentää patogeenisten bakteerien invaasiota ja kolonisaatiota.
Probiootit voivat myös muuttaa suolistoympäristöä tuottamalla SCFA-yhdisteitä, maitohappoa, bakteerikinejä (proteiinipohjaisia toksiineja, joita yksi bakteerilaji tuottaa estääkseen läheisesti sukua olevan bakteerikannan kasvua), reaktiivisia happilajeja (jotka voivat säädellä T-solujen immuunivastetta) ja muita aineenvaihduntatuotteita, jotka voivat estää patogeenisten mikrobien kasvua.11,12 Koska valikoidut probiootit suojaavat patogeenisiltä bakteereilta ja auttavat varmistamaan endogeenisten mikrobien selviytymisen, tällä on myös epäsuora vaikutus immuunitoimintaan. Useilla Lactobacillus-kannoilla on tunnistettu olevan näitä ominaisuuksia.1
Probiootit ja COVID-19
Vaikka ”immuniteetin vahvistaminen” kiinnosti jo kauan ennen koronaviruspandemian puhkeamista, nyt se on pyhä Graalin malja. Vaikka tiettyjen probioottien on osoitettu vähentävän virusinfektioiden riskiä, on tärkeää muistaa, että niitä ei ole tutkittu erityisesti COVID-19:n ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi.
Taannoin vuonna 2005 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa interventiotutkimuksessa 479 terveelle, 18-67-vuotiaalle aikuiselle annettiin päivittäin vitamiini- ja kivennäisainevalmisteita, joissa oli mukana tai ei ollut mukana tiettyjä laktobasilli- ja bifidobakteeri- probioottikantoja. Kolmen kuukauden kuluttua flunssan esiintymistä tarkasteltaessa probiootteja saaneet osallistujat toipuivat keskimäärin lähes kaksi päivää aikaisemmin ja oireiden vakavuus väheni. Probioottiryhmässä myös CD8+- ja CD4+-solujen määrä lisääntyi enemmän.14
Vuonna 2015 tehdyssä Cochrane-katsauksessa satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista, joissa verrattiin probiootteja lumelääkkeeseen akuuttien ylempien hengitysteiden infektioiden ehkäisemiseksi, todettiin, että probiootit olivat lumelääkettä parempia vähentämään akuuttien ylempien hengitysteiden infektioiden episodien osallistujien lukumäärää ja akuutin ylempien hengitysteiden infektioepisodin keskimääräistä kestoa sekä antibioottien käyttöä ja flunssan aiheuttamia poissaoloja koulusta. Kirjoittajien mukaan tämä viittaa siihen, että probiootit saattavat olla lumelääkettä hyödyllisempiä akuuttien virtsatietulehdusten ehkäisyssä, sillä varauksella, että saatavilla olevan näytön laatu oli heikko tai erittäin heikko.15
Koska joidenkin suun kautta annosteltujen probioottikantojen on osoitettu vähentävän virusperäisten virtsatietulehdusten esiintyvyyttä ja vaikeusastetta, eräät kansanterveyden asiantuntijat vaativat, että niitä käytettäisiin COVID-19-potilaiden hoidossa, varsinkin kun käytössä on monia lääkkeitä, joista on vain vähän COVID-19:tä koskevia tietoja. On myös ehdotettu, että hallituksen pitäisi rahoittaa probioottikokeita samoin kuin lääkekokeita.16
Muut asiantuntijat kuitenkin korostavat, että probioottien käytön perustelut COVID-19:ssä perustuvat epäsuoraan näyttöön. Heinäkuussa The Lancet Gastroenterology and Hepatology -lehdessä julkaistussa kirjeessä kirjoittajat kirjoittivat: ”Perinteisten probioottien sokeaa käyttöä COVID-19:ssä ei suositella, ennen kuin meillä on lisätietoa SARS-CoV-2:n patogeneesistä ja sen vaikutuksesta suolistomikrobistoon. On todennäköistä, että tarvitaan uudenlainen ja kohdennetumpi lähestymistapa suolistomikrobiston modulaatioon yhtenä COVID-19:n ja sen liitännäissairauksien terapeuttisena lähestymistapana”.”17
Probioottien ja prebioottien käyttöä COVID-19:n hoidossa käsittelevässä ohjeasiakirjassa kansainvälisen tieteellisen yhdistyksen (International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics) johtokunta toistaa, että kaikki todisteet siitä, että probiootit voivat vähentää virtsatietulehdusten ilmaantuvuutta ja kestoa, eivät ole korkealaatuisia, ja tarvitaan lisää tutkimuksia näiden havaintojen vahvistamiseksi sekä optimaalisen kannan tai optimaalisten kantojen, annostelujärjestelyjen sekä interventioajankohdan ja -keston määrittämiseksi. ”Lisäksi emme tiedä, kuinka merkityksellisiä nämä tutkimukset ovat COVID-19:n kannalta, sillä tulokset koskevat probioottien vaikutusta ylähengitystieinfektioihin, kun taas COVID-19 on myös alempien hengitysteiden infektio ja tulehdussairaus”, he kirjoittivat. ”Toistamme, että tällä hetkellä ei ole osoitettu, että probiootit tai prebiootit estäisivät tai hoitaisivat COVID-19:tä tai estäisivät SARS-CoV-2:n kasvua.” 18
Tulevaisuuden suuntaviivat
Immunologian alalla ollaan siirtymässä pois imukudoskeskeisestä näkemyksestä immuunijärjestelmästä ja lisäämässä tutkimusta, jolla pyritään ymmärtämään mikrobiston roolia paremmin. Tähän mennessä useimmissa probiootteja koskevissa tutkimuksissa on kuitenkin keskitytty vaikutuksiin ihmisen aineenvaihduntaan, ei ihmisen immuunivasteeseen.12
Vaikka on selvää, että suoliston terveydellä on merkittävä rooli immuunijärjestelmän toiminnassa, on vielä liian aikaista suositella probiootteja immuniteetin parantamiseen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että probiooteilla on immuunijärjestelmää muokkaavaa vaikutusta erilaisten mekanismien kautta, mutta kyse on kuitenkin tietyistä kannoista, ei vain satunnaisesta hyllystä saatavasta probioottilisästä tai jogurttimerkistä. Immuuniterveyteen kohdistuvan vaikutuksen osoittaminen edellyttää tiettyjä probioottikantoja koskevia tutkimuksia, joissa on määritellyt immunologiset päätetapahtumat. Jos esimerkiksi tietyn laktobasillikannan osoitetaan parantavan immuunijärjestelmän terveyttä, näitä tuloksia ei voida ekstrapoloida muihin probiootteihin tai fermentoiduissa elintarvikkeissa oleviin mikrobikantoihin, joita ei ole nimenomaisesti tunnistettu probiooteiksi.
Tällä alalla kuluttajat sekä ravitsemusasiantuntijat ja muut terveydenhuollon tarjoajat pääsevät helposti tieteen edelle ja ryhtyvät toimiin tai antavat suosituksia, jotka eivät perustu näyttöön. Vaikka tämä on jännittävä tieteenala – ja koronaviruspandemian vuoksi sen kiireellisyys on kasvanut – on tärkeää pystyä ilmaisemaan potilaille ja kuluttajille ero tieteen nykytilanteen ja sen välillä, mihin se saattaa olla menossa.
”Asian monimutkaisuus perustuu siihen, että jotta voidaan väittää, että probiootit voivat parantaa tai tukea immuunijärjestelmän terveyttä, tarvitaan sekä mekanistisia tietoja ihmistutkimuksista että kliinisiä päätetapahtumatietoja”, sanoo Mary Ellen Sanders, tohtori, joka omistaa Dairy & Food Culture Technologies -yrityksen, joka on probioottikonsultointiyritys Centennialissa, Coloradossa. ”On olemassa monia tutkimuksia, jotka osoittavat vaikutusta positiivisina pidettyihin immuunimarkkereihin, mutta ketä kiinnostaa, jos ei ole mitattavissa olevaa vaikutusta johonkin merkitykselliseen kliiniseen päätepisteeseen. Kukaan meistä ei välitä siitä, onko luonnollisten tappajasolujen aktiivisuus lisääntynyt. Me välitämme, jos emme sairastu yhtä todennäköisesti tai voimme parantua nopeammin.”
– Carrie Dennett, MPH, RDN, CD, on The Seattle Timesin ravitsemuskolumnisti, Nutrition By Carrien omistaja ja Healthy for Your Life -kirjan kirjoittaja: A Holistic Guide to Optimal Wellness.
2. Belkaid Y, Hand TW. Mikrobiston rooli immuniteetissa ja tulehduksessa. Cell. 2014;157(1):121-141.
3. Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016;535(7610):65-74.
6. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
7. Aziz N, Bonavida B. Luonnollisten tappajasolujen aktivointi probiooteilla. For Immunopathol Dis Therap. 2016;7(1-2):41-55.
9. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyraatti ja muut lyhytketjuiset rasvahapot immuniteetin modulaattoreina: mikä merkitys terveydelle? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715-721.
12. Azad MAK, Sarker M, Wan D. Probioottien immunomoduloivat vaikutukset sytokiiniprofiileihin. Biomed Res Int. 2018;2018:8063647.
13. Bhat AA, Uppada S, Achkar IW, et al. Tight junction -proteiinit ja signaalireitit syövässä ja tulehduksessa: toiminnallinen ristikkäisyys. Front Physiol. 2019;9:1942.
15. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiootit akuuttien ylähengitystieinfektioiden ehkäisemiseksi. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD006895.
16. Baud D, Dimopoulou Agri V, Gibson GR, Reid G, Giannoni E. Probioottien käyttö koronavirustautien COVID-2019-pandemian käyrän tasoittamiseksi. Front Public Health. 2020;8:186.
17. Mak JWY, Chan FKL, Ng SC. Probiootit ja COVID-19: yksi koko ei sovi kaikille. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):644-645.
18. Kansainvälisen tieteellisen yhdistyksen (International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics) johtokunta. ISAPP antaa ohjeita probioottien ja prebioottien käytöstä COVID-19-aikana. International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics -sivusto. https://isappscience.org/isapp-provides-guidance-on-use-of-probiotics-and-prebiotics-in-time-of-covid-19/. Julkaistu 1. toukokuuta 2020.