US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
En el cuerpo humano, el hígado realiza muchas tareas, como procesar los alimentos para convertirlos en energía, eliminar las sustancias nocivas de la sangre y reservar el hierro y las vitaminas para su uso futuro. Es importante que el hígado descomponga las moléculas de alcohol y las elimine del cuerpo. El exceso de alcohol puede dañar o destruir las células hepáticas si la persona bebe más de lo que el hígado puede procesar (30 gramos o más al día).1
La enfermedad hepática alcohólica (ALD) representa un amplio espectro de trastornos, que van desde el simple hígado graso hasta formas más graves de lesión hepática, incluyendo la hepatitis alcohólica, la cirrosis, la fibrosis y el carcinoma hepatocelular superpuesto. Curiosamente, mientras que más del 90% de los bebedores empedernidos desarrollan hígado graso, sólo el 35% de esta población desarrolla formas más graves de ALD. Desgraciadamente, entre los que desarrollan la ALD, los síntomas suelen presentarse sólo después de que se haya desarrollado una enfermedad hepática grave y potencialmente mortal.1
Hay tres tipos principales de enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol: la enfermedad del hígado graso alcohólico, la hepatitis alcohólica y la cirrosis alcohólica. Esta última es la forma más grave de las enfermedades hepáticas. Muchos bebedores empedernidos pasan de la enfermedad del hígado graso a la hepatitis alcohólica y a la cirrosis alcohólica con el tiempo. Sin embargo, algunos bebedores empedernidos pueden desarrollar una cirrosis sin adquirir primero una hepatitis alcohólica. Dado que la susceptibilidad a los efectos tóxicos del alcohol puede variar en función de muchos factores, como la edad, el sexo, la genética y las afecciones médicas coexistentes, las personas deben consultar el consumo de alcohol con su médico.2
Las complicaciones derivadas de las enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol suelen producirse tras años de consumo excesivo, y el consumo excesivo de alcohol es la principal causa de enfermedad hepática en los países occidentales. Aunque la esteatosis (hígado graso) se desarrollará en cualquier individuo que consuma una gran cantidad de bebidas alcohólicas durante un largo periodo de tiempo, este proceso es transitorio y reversible.2
En este artículo, repasamos brevemente los signos y síntomas, la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de este grave problema médico.
Los signos y síntomas de la ALD difieren según el estadio del daño hepático y la gravedad de la enfermedad.3
Enfermedad del hígado graso alcohólico (esteatosis)
Las personas con enfermedad del hígado graso alcohólico suelen ser asintomáticas. La ALD es una de las principales causas de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. Las muertes hepáticas relacionadas con el alcohol representan hasta el 48% de las muertes asociadas a la cirrosis en los Estados Unidos. La investigación sobre la ALD ha crecido rápidamente desde que se informó de que el alcohol es una verdadera hepatotoxina que causa daño hepatocelular.3
La enfermedad del hígado graso alcohólico es el resultado del depósito de grasa (principalmente triglicéridos, fosfolípidos y ésteres de colesterol) en las células del hígado, y es la etapa más temprana de la ALD. No suele presentar síntomas. Si los hay, pueden incluir fatiga, debilidad y molestias en la parte superior derecha del abdomen. Las enzimas hepáticas pueden estar elevadas, pero las pruebas de la función hepática suelen ser normales. Muchos bebedores empedernidos padecen hígado graso. La enfermedad del hígado graso alcohólico puede ser reversible con la abstinencia de alcohol.3
Hepatitis alcohólica
La hepatitis alcohólica (HA) es un síndrome caracterizado por la inflamación del hígado debido a una lesión hepatocelular y se caracteriza por la deposición de grasa en las células hepáticas, inflamación y cicatrización leve del hígado. La AH se desarrolla en pacientes con esteatosis y suele ir asociada a una fibrosis progresiva. Los síntomas pueden incluir pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre e ictericia. Las enzimas hepáticas suelen estar elevadas y las pruebas de la función hepática pueden ser anormales. Hasta el 35% de los bebedores empedernidos desarrollan hepatitis alcohólica, y de ellos el 55% ya tiene cirrosis.3
La AH puede ser leve o grave. La AH leve puede revertirse con la abstinencia. La AH grave puede producirse de forma repentina y dar lugar a complicaciones graves, incluida la insuficiencia hepática y la muerte.
Cirrosis alcohólica
La cirrosis alcohólica, el tipo más avanzado de lesión hepática inducida por el alcohol, se caracteriza por una cicatrización grave y una alteración de la estructura normal del hígado en la que el tejido cicatricial duro sustituye al tejido blando y sano. Entre el 10% y el 20% de los grandes bebedores desarrollan cirrosis. Los síntomas de la cirrosis pueden ser similares a los de la AH grave. Los pacientes que desarrollan cirrosis pueden presentar ictericia, debilidad, edema periférico, distensión abdominal o síntomas de hemorragia digestiva como hematemesis o melena. La cirrosis es el tipo más avanzado de enfermedad hepática relacionada con el alcohol y no es reversible con la abstinencia. Sin embargo, la abstinencia puede mejorar los síntomas de la enfermedad hepática y prevenir daños mayores.3
PATOGRAFÍA
El estrés oxidativo asociado al metabolismo del etanol, el agotamiento del glutatión, el metabolismo anormal de la metionina, la malnutrición y la inducción de endotoxinas intestinales mediada por el etanol tienen un papel importante en la patogénesis de la ALD. También se ha demostrado que la ingesta de alcohol aumenta el suministro de lípidos al hígado desde el intestino delgado, incrementando la movilización de ácidos grasos desde el tejido adiposo y la captación de ácidos grasos por el hígado. Posteriormente, esto preparará y sensibilizará a los hepatocitos a la lesión. En los hepatocitos, el etanol se metaboliza principalmente en acetaldehído (un carcinógeno con propiedades mutagénicas) mediante la alcohol deshidrogenasa en el citosol, el citocromo P450 en los microsomas y la catalasa en los peroxisomas.4
El acetaldehído se metaboliza rápidamente en acetato mediante la aldehído deshidrogenasa en las mitocondrias. Mientras que el acetaldehído es muy tóxico para los hepatocitos, el acetato no tiene hepatotoxicidad directa, pero se cree que regula la respuesta inflamatoria en los pacientes con AH a través de la regulación al alza de las citoquinas proinflamatorias en los macrófagos.4
Se ha informado de que el fenómeno de la autofagia (un proceso fisiológico normal en el organismo que se ocupa de la destrucción de las células en el cuerpo) tiene un papel importante en la eliminación de las gotas de lípidos en los hepatocitos. El consumo de alcohol a largo plazo inhibe la autofagia, mientras que la exposición al alcohol a corto plazo activa la autofagia al generar especies reactivas de oxígeno durante las primeras etapas de la lesión hepática por alcohol. Los efectos inhibidores y estimulantes del etanol sobre la autofagia requieren más estudios.4
La apoptosis de los hepatocitos es una característica patológica importante de la ALD humana. La apoptosis es el resultado de múltiples mecanismos, incluyendo la hepatotoxicidad mediada por el etanol, la inducción del estrés oxidativo y la inhibición de los genes de supervivencia (c-Met).4
DIAGNÓSTICO
Los hallazgos de la exploración física en pacientes con ALD varían desde una exploración física normal hasta la evidencia de cirrosis con descompensación hepática. Los pacientes con esteatosis pueden tener una exploración normal o hepatomegalia. Los pacientes con cirrosis pueden presentar angioedema en araña, edema periférico o encefalopatía hepática.5
No existen herramientas de diagnóstico modernas para evaluar la susceptibilidad individual al desarrollo de la ALD, y la patogénesis de la ALD en los seres humanos se conoce de forma incompleta. Como consecuencia, no se han desarrollado con éxito nuevos fármacos para la ALD desde principios de la década de 1970, momento en el que se propuso el uso de corticosteroides para el tratamiento de la AH grave. La escasa comprensión de la ALD ha sido el resultado de la falta de modelos experimentales de ALD avanzada y de las dificultades para realizar ensayos clínicos en pacientes con adicción activa.3 Como resultado, hay una necesidad urgente de desarrollar nuevas terapias orientadas a la fisiopatología.
Pruebas de laboratorio
Hay varias anomalías de laboratorio características en pacientes con ALD, pero ninguna es diagnóstica. El hallazgo clásico es la elevación moderada de las transaminasas, con una relación de aspartato aminotransferasa a alanina aminotransferasa >1 y a menudo >2. A menudo, la gamma-glutamil transpeptidasa está elevada en pacientes con ALD. Otras pruebas de laboratorio son el nivel de albúmina sérica, los estudios de coagulación, el antígeno de superficie de la hepatitis B, los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C y la biopsia de hígado.6
Tratamiento
A pesar del profundo impacto económico y sanitario de la ALD, se ha avanzado poco en el tratamiento de los pacientes con esta grave enfermedad clínica. Los pacientes con ALD son tratados más comúnmente con enfoques para eliminar la ingesta de alcohol; la ingesta continua de alcohol es el factor de riesgo más importante para la progresión de la enfermedad. La derivación a programas de rehabilitación, junto con el apoyo de la familia, suele ser necesaria. Algunos pacientes también requieren un tratamiento farmacológico específico.1,2
El disulfiram, un inhibidor irreversible de la alcohol deshidrogenasa, se prescribe con frecuencia para tratar el alcoholismo, pero no se recomienda en pacientes con ALD avanzada debido a su potencial hepatotoxicidad grave. Los fármacos anticonvulsivos (por ejemplo, el acamprosato) son eficaces para prevenir las recaídas, pero algunos de ellos son hepatotóxicos.3
Recientemente se ha descubierto que el fármaco Baclofen es eficaz para mantener la abstinencia y es seguro incluso para los pacientes cirróticos. El fármaco naltrexona (un antagonista de los opiáceos) ha demostrado reducir las recaídas con una eficacia modesta.3,7
No existen fármacos antifibróticos aprobados para prevenir la progresión de la enfermedad en pacientes con ALD modesta. La extensión de la fibrosis hepática puede estimarse mediante el análisis de la biopsia hepática o la medición de los marcadores séricos.3
Los pacientes con EA grave podrían ser ingresados en una UCI. La vía aérea debe protegerse en los pacientes con intoxicación alcohólica aguda, y el uso de benzodiacepinas está contraindicado en estos pacientes. Debido al riesgo potencial de encefalopatía en estos pacientes, suele ser necesario el uso de vitaminas del complejo B. Los pacientes con AH están predispuestos a desarrollar infecciones graves, y se aconseja el uso temprano de antibióticos empíricos.3,8
El uso de esteroides en la AH es controvertido en base a estudios individuales y de meta-análisis. No obstante, las directrices prácticas de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas recomiendan el uso de esteroides para los pacientes con AH grave debida a encefalopatía hepática. Durante el tratamiento, hay que vigilar a los pacientes para detectar indicios de infección debido al tratamiento con corticosteroides. La infección puede producirse en casi el 25% de los pacientes durante el tratamiento y se asocia a un mal pronóstico. La AH aguda grave se asocia a una importante insensibilidad de los linfocitos a los corticosteroides, que puede superarse con la administración de teofilina. Este fármaco mejora la eficacia de los corticosteroides en el tratamiento de la AH.8
En los pacientes que no pueden utilizar esteroides, se administra pentoxifilina. Este fármaco es un inhibidor de la fosfodiesterasa que bloquea la transcripción del TNF-alfa para disminuir los niveles séricos del producto génico, y se ha demostrado que reduce la mortalidad en pacientes con AH grave por síndrome hepatorrenal. Sin embargo, la pentoxifilina no fue eficaz como terapia de rescate para los pacientes que no respondieron al tratamiento con corticosteroides.8
La terapia nutricional también es importante. Los pacientes alcohólicos a menudo experimentan desnutrición proteico-calórica, que puede causar infecciones bacterianas. El apoyo nutricional en la AH mejora la función hepática y podría aumentar el tiempo de supervivencia según los estudios de seguimiento a corto plazo. Se han utilizado corticoides andrógenos para intentar mejorar el estado nutricional de los pacientes con AH.9
La S-adenosilmetionina (SAMe) es un donante de metilo que ha demostrado proteger la lesión hepática a través de múltiples mecanismos, como las funciones antioxidantes, la función mitocondrial y la regulación a la baja del TNF-alfa. Aunque un primer estudio demostró que la SAMe como agente suplementario puede reducir significativamente la mortalidad y la necesidad de trasplante de hígado en la ALD, otros científicos creen que se necesitan más estudios para establecer sus efectos farmacológicos.3,9
Dado que la ALD se asocia a un aumento de los niveles de estrés oxidativo, se han utilizado varios antioxidantes (como la vitamina E y la silimarina) para mejorar los tiempos de supervivencia de los pacientes con AH, pero no se observó ningún beneficio potencial en comparación con los controles.3
El trasplante de hígado se ha utilizado en pacientes con ALD descompensada como último recurso. Los resultados son iguales o mejores que los obtenidos en la enfermedad hepática terminal por otras causas. En consecuencia, varios centros de trasplante de hígado han propuesto que ésta sea una opción de rescate para los pacientes con EA grave que no responden al tratamiento médico y tienen pocas probabilidades de sobrevivir.9