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Función

Tratamientos antiinflamatorios

Tratamientos antiinflamatorios (AINE y paracetamol)

Los AINE son las opciones principales y tienen la mayor fuerza de evidencia. El ibuprofeno, el naproxeno sódico, el ácido acetilsalicílico (ASA) y el diclofenaco potásico cuentan con pruebas de eficacia en ensayos controlados aleatorios doblemente ciegos que han sido analizados en revisiones sistemáticas. Los AINE incluyen aspirina, naproxeno, ibuprofeno, ácido tolfenámico, diclofenaco, piroxicam, ketoprofeno y ketorolaco.

El acetaminofeno y la combinación de acetaminofeno/aspirina/cafeína también han demostrado una evidencia consistente de eficacia para la migraña aguda.

Mecanismo de acción

Los AINEs inhiben la síntesis de prostaglandinas. Los AINEs inhiben reversiblemente la ciclooxigenasa (COX) 1 y 2. Los AINE que inhiben la síntesis de prostaglandinas E2 son eficaces en el tratamiento de las crisis agudas de migraña. La aspirina actúa como un inhibidor irreversible de la COX I y 2.

Aunque no se comprende del todo, la idea actual es que el paracetamol afecta a los procesos centrales, como los efectos positivos sobre las vías inhibitorias descendentes serotoninérgicas. También puede afectar a los sistemas opioidérgicos, a los sistemas eicosanoides y a las vías que contienen óxido nítrico.

Administración

• Aspirina: Comprimido PO con dosis estándar de 325 mg, 500 mg y 400 mg efervescentes; dosis de tratamiento de hasta 1000 mg
• Naproxeno: Comprimido PO con dosis estándar de 220 mg, 275 mg, 500 mg y 550 mg; dosis de tratamiento de 550 a 1100 mg al día en dosis divididas.
• Ibuprofeno: Comprimido PO con dosis estándar de 200 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg; dosis de tratamiento de 200 a 800 mg
• Ácido tolfenámico: Comprimido PO con dosis estándar y de tratamiento de 200 mg
• Diclofenaco: Comprimido PO con dosis estándar de 50 mg; dosis de tratamiento de 50 a 100 mg
• Piroxicam: Cápsulas PO con dosis estándar de 10 mg, 20 mg; dosis de tratamiento de 40 mg.
• Ketorolac: Dosificación parenteral con dosis estándar de 30 a 60 mg; dosis de tratamiento de 30 a 60 mg

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes de los AINE son los síntomas GI, que incluyen dispepsia, ardor o malestar abdominal y diarrea. Otros síntomas menos frecuentes son la facilidad de aparición de hematomas, el prurito, la erupción cutánea, la respuesta de hipersensibilidad en asmáticos, la gastritis, la esofagitis, la hemorragia GI, la insuficiencia renal, el deterioro hepático y los acontecimientos cardiovasculares.

Además de las reacciones alérgicas, no se han observado efectos secundarios graves con el paracetamol cuando se toma en dosis adecuadas. Tras dosis más altas o una duración prolongada de la toma de paracetamol, puede producirse hepatotoxicidad y nefrotoxicidad (menos frecuente).

Contraindicaciones

Además de la reacción de hipersensibilidad a los AINE, otra contraindicación absoluta acordada es para aquellos que se encuentran en el período preoperatorio de la cirugía de injerto de derivación arterial coronaria. Las advertencias incluyen a las personas con enfermedades cardiovasculares significativas, insuficiencia renal, trastornos erosivos gastrointestinales, diátesis hemorrágica y las que toman warfarina.

Para el paracetamol, las contraindicaciones incluyen reacciones de hipersensibilidad y enfermedad hepática activa grave.

Triptanes

Siete triptanes han sido aprobados por la FDA y comercializados para el tratamiento agudo de la migraña. Incluyen sumatriptán, eletriptán, naratriptán, zolmitriptán, rizatriptán, frovatriptán y almotriptán. Los triptanes son significativamente más caros que los AINE como clase. Suelen ser opciones terapéuticas si han fracasado otras terapias (es decir, AINE, paracetamol) o si el dolor de cabeza es grave.

Mecanismo de acción

Los triptanes son agonistas de los receptores de serotonina con alta afinidad por los receptores 5-HT1B y 5-HT1D, y afinidad variable por los receptores 5-HT1F. El mecanismo de acción propuesto implica la unión de receptores 5-HT1B postsinápticos en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos y de receptores 5-HT1D presinápticos en las terminales del nervio trigémino y en las neuronas del cuerno dorsal.

Administración

Sumatriptán: Comprimido PO con dosis estándar de 100, 50 y 25 mg; también disponible por vía parenteral (aunque está contraindicado por vía intravenosa debido a su potencial para causar vasoespasmo)

Eletriptán: Comprimido PO con dosis estándar de 40 y 20 mg; contraindicado en pacientes con insuficiencia renal, arritmias e insuficiencia cardíaca

Naratriptán: Comprimido PO con dosis estándar de 2,5 y 1 mg; tiene un grupo de sulfamidas

Zolmitriptán: Comprimido PO con dosis estándar de 5 y 2,5 mg; también disponible en oblea y aerosol nasal; la oblea contiene fenilalanina

Rizatriptán: Comprimido PO con dosis estándar de 10 y 5 mg; también disponible en forma de oblea; la oblea contiene fenilalanina

Frovatriptán: Comprimido PO con una dosis estándar de 2,5 mg

Almotriptán: Comprimido PO con dosis estándar de 12,5 y 6,25 mg; tiene un grupo de sulfamidas

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes de los triptanes incluyen sensación de presión o de opresión en el pecho, la garganta o la mandíbula; pesadez en las extremidades; mialgias; y fatiga. Los efectos adversos menos frecuentes incluyen rubor, parestesias, mareos, astenia y nubosidad mental.

Contraindicaciones

Los triptanes se asocian a un aumento de la presión arterial y los médicos deben evitar administrarlos a pacientes con hipertensión no controlada, síndrome cardíaco isquémico, síndrome cerebrovascular o afección vascular periférica. Los pacientes tampoco deben tomarlos dentro de las 24 horas siguientes a su administración, otro triptán o un medicamento de tipo ergot. Los triptanes también están contraindicados en la migraña hemipléjica o basilar y en los pacientes con insuficiencia hepática.

Antieméticos

Cuando una migraña se asocia a náuseas/vómitos, un antiemético es una excelente opción de tratamiento. La administración de un antiemético suele ser en combinación con un AINE o un triptán, pero puede utilizarse como monoterapia. Dos antieméticos habituales son la metoclopramida y la proclorperazina. La metoclopramida es la que tiene mayor evidencia de eficacia en la migraña y se asocia con una menor probabilidad de efectos secundarios extrapiramidales que la proclorperazina, pero ambas son buenas opciones iniciales. La domperidona, la prometazina y la clorpromazina son otros ejemplos de antieméticos.

Mecanismo de acción

La metoclopramida es una benzamida que antagoniza el receptor D2 a dosis bajas y el 5HT-3 a dosis altas.

La proclorperazina y la clorpromazina son antagonistas de la dopamina (receptor D2), proporcionando efectos antieméticos y de alivio de la migraña.

Administración

Metoclopramida: formulaciones PO y parenteral disponibles; dosis de tratamiento de 10 – 20 mg

Proclorperazina: Formulaciones PO, parenteral y rectal disponibles; dosis de tratamiento de 10 mg (PO y parenteral) y 25 mg (rectal)

Clorpromacina: Formulaciones PO y parenteral disponibles; dosis de tratamiento de 0,1 mg/kg hasta 25 mg

Efectos adversos

La mayoría de los antieméticos utilizados para las migrañas se asocian con un riesgo de prolongación del intervalo QT y torsades de pointes. La metoclopramida, la proclorperazina y la clorpromazina pueden causar distonía, discinesia tardía y acatisia (conocidos colectivamente como síntomas extrapiramidales). La coadministración con difenhidramina puede prevenir estos síntomas. Otros efectos secundarios son poco frecuentes y pueden incluir dolor de cabeza y reacciones alérgicas como la anafilaxia.

Contraindicaciones

Considerando los antagonistas de la dopamina, las contraindicaciones incluyen reacciones de hipersensibilidad conocidas y reacciones de síntomas extrapiramidales conocidas.

Ergotaminas

Los triptanes han sustituido en gran medida a las ergotaminas, ya que los estudios han demostrado una mayor eficacia de los triptanes. La dihidroergotamina ha demostrado cierta eficacia, mientras que la eficacia de la ergotamina es incierta. En una revisión sistemática, la dihidroergotamina no fue tan eficaz como los triptanes, pero cuando se combinó con un antiemético, resultó ser tan eficaz como el ketorolaco, los opiáceos o el valproato. La dihidroergotamina puede ser una opción útil cuando los pacientes no responden a otros medicamentos, incluidos los triptanes.

Mecanismo de acción

Las ergotaminas, como los triptanes, son potentes agonistas de los receptores 5-HT 1b/1d. Implican la constricción de los vasos sanguíneos intracraneales extracerebrales teóricamente productores de dolor en los receptores 5-HT1B e inhiben la neurotransmisión trigeminal en los receptores 5-HT1D periféricos y centrales. También interactúan con otros receptores de serotonina, adrenérgicos y de dopamina. Provocan la constricción de los vasos sanguíneos periféricos y craneales.

Administración

Dihidroergotamina: Dosificación parenteral con dosis entre 0,5 – 1 mg; formulación intranasal disponible (4 mg)

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas y vómitos. A con un antiemético. La disforia es otro efecto secundario observado (agonismo central 5-HT1A).

Contraindicaciones

De forma similar a los triptanes, las personas con enfermedades cardiovasculares deben evitar el uso de ergotaminas. Los efectos vasoconstrictores periféricos de las ergotaminas son más pronunciados que los de los triptanes, ya que éstos no tienen actividad en los receptores adrenérgicos y 5-HT2A.

Tratamientos preventivos

Bloqueantes beta

Propranolol, timolol, bisoprolol, metoprolol, atenolol y nadolol han mostrado resultados positivos en estudios de prevención de la migraña. Los betabloqueantes con actividad simpaticomimética intrínseca (como acebutolol, alprenolol, oxprenolol y pindolol) no son eficaces para la prevención de la migraña.

Administración

Propranolol: Disponibles formulaciones PO de liberación inmediata y de acción prolongada; la dosis para la liberación inmediata oscila entre 80 y 240 mg/día dividida cada 6 a 8 horas; la dosis para la liberación de acción prolongada es de 80 a 240 mg/día

Timolol: Formulación PO con dosis de 20-30 mg/día

Bisoprolol: Formulación PO con dosis de 2,5 a 10 mg/día

Metoprolol: Formulación PO con dosis de 50 a 200 mg/día dos veces al día

Atenolol: Formulación PO con dosis de 50 a 200 mg/día

Nadolol: Formulación PO con dosis de 40 a 240 mg/día

Mecanismo de acción

Los mecanismos de acción de los betabloqueantes en la prevención de la migraña no se conocen del todo. Se piensa que los efectos mediados por el beta-1 podrían inhibir la liberación de noradrenalina y la actividad de la tirosina hidroxilasa, lo que explicaría la acción profiláctica. Otras posibilidades incluyen el bloqueo serotoninérgico, la inhibición de la actividad talámica y el bloqueo del óxido nitroso.

Efectos adversos

Los efectos adversos comunes incluyen somnolencia, fatiga, mareos y debilidad. Otros efectos adversos incluyen aumento de peso, hipotensión sintomática, náuseas/vómitos, diarrea, sensación de frío en las extremidades y sequedad de piel/boca/ojos, bradicardia, broncoespasmo, disnea, alopecia, alteraciones visuales, insomnio, disfunción sexual y alteraciones del metabolismo.

Contraindicaciones

El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica han sido contraindicaciones clásicas debido al potencial de los betabloqueantes para causar broncoespasmo. La intoxicación por cocaína es otra contraindicación debido al riesgo de vasoespasmo coronario. Esta contraindicación está sujeta a debate.

Antiepilépticos

Se han estudiado varios fármacos antiepilépticos (FAE) que han demostrado ser eficaces para la prevención de la migraña, siendo el topiramato y el valproato los que cuentan con mayor evidencia.

Administración

Topiramato: Formulación PO con dosis de 25-200 mg/día

Valproato: Existen formulaciones PO de liberación prolongada (una vez al día) y retardada (2 dosis divididas al día); dosis de 500-1500 mg/día

Mecanismo de acción

De forma similar a los betabloqueantes, no está claro qué efecto tienen los antiepilépticos en la prevención de la migraña. En el caso del topiramato, bloquea múltiples canales, como los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje. También se ha demostrado que inhibe la neurotransmisión excitatoria mediada por el glutamato, facilita la inhibición mediada por GABA-A, inhibe la actividad de la anhidrasa carbónica y reduce la secreción de CGRP de las neuronas del trigémino. En el caso del valproato, al igual que en el del topiramato, son múltiples los mecanismos que pueden contribuir a la prevención de la migraña. Entre ellos se encuentran la potenciación de la inhibición GABAérgica, el bloqueo de los canales iónicos excitatorios y la regulación a la baja de la expresión de CGRP en el tejido cerebral.

Efectos adversos

Los efectos adversos comunes del topiramato incluyen náuseas/vómitos, diarrea, somnolencia, mareos, pérdida de peso, parestesias, fatiga, nasofaringitis y pérdida de peso. Otros efectos adversos incluyen taquipnea, palpitaciones, hemorragias, cambios de humor, disuria, hematuria y aumento de la frecuencia urinaria.

Los efectos adversos comunes de valproato incluyen náuseas/vómitos, diarrea, dolor abdominal, dolor de cabeza, somnolencia, pérdida de cabello, temblores, mareos, alteraciones visuales, tinnitus, cambios en el apetito y aumento de peso. Otros efectos adversos incluyen confusión, somnolencia severa, hemorragia e inflamación.

Contraindicaciones

La hipersensibilidad al topiramato es una contraindicación al medicamento.

Las contraindicaciones para el uso de valproato incluyen la disfunción/enfermedad hepática, los trastornos mitocondriales, la hipersensibilidad, los trastornos del ciclo de la urea y el embarazo.

Bloqueantes de los canales del calcio

La funarizina es el mejor estudiado de los bloqueantes de los canales del calcio para la prevención de la migraña (sin embargo, no está disponible en los Estados Unidos). El verapamilo y la cinarizina son otros medicamentos que están fuera de la etiqueta para la prevención de la migraña. El verapamilo es probablemente el bloqueador de los canales del calcio más utilizado para la prevención de la migraña en Estados Unidos.

Administración

Flunarizina: Formulación PO de 5 a 10 mg/día

Verapamilo: formulación PO de 120 a 480 mg/día en 3 dosis divididas

Mecanismo de acción

Al igual que los otros tratamientos preventivos de la migraña, el papel de los bloqueadores de los canales del calcio en la prevención de la migraña no está claro. La flunarizina es un antagonista del calcio no selectivo. Además de la actividad de los canales de calcio, bloquea los canales de sodio activados por voltaje, actúa como antagonista de la dopamina D2 y aumenta los niveles de leptina.

Efectos adversos

Los efectos adversos incluyen estreñimiento, defectos de conducción cardíaca a dosis más altas, mareos, estreñimiento, dolor de cabeza, náuseas/vómitos, rubor, edema, somnolencia e hipotensión. Los efectos adversos menos comunes incluyen disfunción sexual, sobrecrecimiento gingival y disfunción hepática.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones incluyen reacciones de hipersensibilidad, síndrome coronario agudo, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, defectos estenóticos graves de las válvulas cardíacas y trastornos de la conducción cardíaca.

Antidepresivos

Los antidepresivos más estudiados que han demostrado su eficacia para la prevención de la migraña son el antidepresivo tricíclico (ATC) amitriptilina y el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) fluoxetina. Se han estudiado otros ATC y el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina, venlafaxina, que pueden ser eficaces para la prevención de la migraña, aunque la evidencia es escasa.

Administración

Amitriptilina: Formulación PO de 10 a 150 mg/día

Fluoxetina: Formulación PO de 20 a 40 mg/día

Mecanismo de acción

Al igual que otros medicamentos para la prevención de la migraña, el papel de los antidepresivos en la prevención de la migraña no está claro. La amitriptilina es un inhibidor mixto de la recaptación de serotonina y noradrenalina y tiene los siguientes mecanismos: agonismo del adrenoceptor alfa2, bloqueo del canal de sodio que contribuye a los efectos antimuscarínicos y antihistamínicos y a la depresión de la difusión cortical.

La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina que conduce a un aumento de los niveles de serotonina. La inhibición de la recaptación de noradrenalina se produce a dosis más altas.

Efectos adversos

Los efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos incluyen efectos antimuscarínicos como sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria, aumento de la temperatura corporal y sudoración excesiva. Otros efectos secundarios incluyen sedación matutina, taquicardia, sueños vívidos, aumento de peso, hipotensión, disfunción sexual, confusión y prolongación del QT.

Los efectos adversos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina incluyen disfunción sexual, somnolencia, aumento de peso, insomnio, mareos, dolor de cabeza, sequedad de boca, visión borrosa, náuseas, erupción cutánea, temblores y estreñimiento. Los ISRS también pueden prolongar el intervalo QT.

Contraindicaciones

Para los ATC, la coadministración con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) está contraindicada debido al mayor riesgo de síndrome serotoninérgico. También están contraindicadas las reacciones de hipersensibilidad y la coadministración de cisaprida.

Para los ISRS, está contraindicada la coadministración de medicamentos que aumenten significativamente el riesgo de síndrome serotoninérgico. Estos medicamentos incluyen los inhibidores de la monoaminooxidasa, el linezolid y el azul de metileno. Otras contraindicaciones son las reacciones de hipersensibilidad y la coadministración con pimozida o tioridazina.

Otras consideraciones y consideraciones futuras

Triptanes con AINE

Las investigaciones han demostrado que el uso combinado de un triptán y un AINE es más eficaz que el uso de cualquiera de las dos clases de fármacos por separado para el tratamiento de la migraña aguda. La combinación mejor estudiada es sumatriptán más naproxeno PO. Se cree que las dos clases de fármacos, que tienen mecanismos de acción diferentes, proporcionan un mejor alivio. Varios estudios han utilizado sumatriptán 85 mg más naproxeno 500 mg y sumatriptán 50 mg más naproxeno 500 mg. En un artículo de revisión de metaanálisis, no se encontraron diferencias significativas entre el uso de la combinación sumatriptán 85 mg – naproxeno y la combinación sumatriptán 50 mg – naproxeno.

Lasmiditan

Lasmiditan es un agonista del receptor 5-HT1F de la serotonina que ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la migraña aguda. La utilidad de este medicamento es que carece de efectos vasoconstrictores como los observados en los triptanes, por lo que ofrece a las personas con enfermedades cardiovasculares una alternativa a los triptanes. Los estudios han utilizado hasta 200 mg de lasmiditan PO con buen efecto; sin embargo, hubo informes frecuentes de efectos adversos. En un estudio reciente de fase tres, multicéntrico, doble ciego, controlado y aleatorizado, entre el 25,4% y el 39,0% de los pacientes que recibieron lasmiditan informaron de efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes fueron mareos, somnolencia y parestesias.

Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)

Los anticuerpos monoclonales (mAbs) contra el CGRP son la única clase de preventivos utilizados actualmente y desarrollados explícitamente para el tratamiento de las migrañas. La idea actual es que el CGRP media el componente vasodilatador de la inflamación neurogénica, ya que el CGRP es un vasodilatador ampliamente distribuido. Los mAbs del CGRP se dirigen a la propia molécula del CGRP o al receptor del CGRP. En el metaanálisis de la red, los mAbs del CGRP parecen ser tan eficaces como otros tratamientos preventivos, pero tienen menos efectos secundarios. Sin embargo, los datos a largo plazo sobre la seguridad son limitados. Estos medicamentos incluyen erenumab, fremanezumab y galcanezumab.