El pirofosfato es un subproducto normal del metabolismo. Los bifosfonatos son análogos del pirofosfato que tienen potentes efectos inhibidores de la resorción ósea. Son fármacos eficaces en los trastornos óseos caracterizados por un aumento de la resorción ósea, como la enfermedad de Pagets, la osteoporosis, la hipercalcemia del cáncer, el mieloma múltiple y las metástasis óseas. Los bifosfonatos se adsorben muy eficazmente a la hidroxiapatita, la forma cristalina de calcio y fosfato del hueso. Esto los convierte en un componente útil en los agentes de exploración ósea.
Las acciones farmacológicas de todos los bifosfonatos son similares, pero las estrategias de comercialización de la industria farmacéutica han dirigido diferentes compuestos al tratamiento de trastornos particulares de la resorción ósea.
Química de los bifosfonatos
El pirofosfato se produce mediante muchos procesos anabólicos. Se hidroliza rápidamente a sus dos grupos fosfato constituyentes. Si el átomo de oxígeno de enlace en la molécula de pirofosfato se sustituye por un átomo de carbono, se forma un bifosfonato (Fig. 1). Estos análogos son completamente resistentes a la hidrólisis y son químicamente muy estables. Al igual que el pirofosfato, los bifosfonatos se unen a los cristales de hidroxiapatita del hueso e impiden tanto su crecimiento como su disolución.
Fig. 1 Estructura química del pirofosfato y los bifosfonatos
Relaciones estructura-actividad
La actividad biológica de los bifosfonatos puede modificarse alterando la estructura de las dos cadenas laterales del átomo de carbono. La unión al mineral óseo depende de la estructura P-C-P y se potencia al incluir un grupo hidroxilo en R1. La estructura y la configuración tridimensional de la cadena lateral R2 determinan los efectos celulares de los bifosfonatos y su eficacia relativa como inhibidores de la resorción ósea. Cada bifosfonato tiene su propio perfil de actividad, determinado por su cadena lateral única (Fig. 2).
| Fig. 2 Relaciones estructura-actividad de los bifosfonatos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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La unión a la hidroxiapatita y la actividad biológica de los bifosfonatos depende del grupo P-C-P y de la estructura de las cadenas laterales R1 y R2. (Modificado con permiso de Russell et al, 1999).
* Indica bifosfonatos ya aprobados para una o más indicaciones en uno o más países |
Después de lo prometedor que resultó el uso clínico temprano del etidronato y el clodronato, se sintetizaron nuevos bifosfonatos que contenían un átomo de nitrógeno primario en una cadena alquílica (pamidronato, alendronato). Esto aumentó la potencia antirresortiva hasta cien veces. Las modificaciones posteriores de la cadena lateral R2 para producir compuestos que contienen grupos nitrogenados terciarios, como el ibandronato y el olpadronato, aumentaron aún más la potencia. Los bifosfonatos más potentes hasta la fecha, el risedronato y el zoledronato, contienen un átomo de nitrógeno dentro de un anillo heterocíclico. Son hasta 10.000 veces más potentes que el etidronato en algunos sistemas experimentales. Aunque la estructura de la cadena lateral R2 es el principal determinante de la potencia antirresortiva, ambos grupos fosfonato son necesarios para que los fármacos sean farmacológicamente activos.
Farmacología clínica
Los bifosfonatos se caracterizan por una escasa absorción intestinal pero una localización muy selectiva y un almacenamiento prolongado en el hueso. Debido a su estabilidad, los bifosfonatos se absorben, almacenan y excretan sin cambios.
Absorción
La absorción intestinal es muy baja y variable (1-10%). Tiene lugar por difusión pasiva en el estómago y la parte superior del intestino delgado, y se reduce si el fármaco se administra con calcio o hierro. Por lo tanto, los bifosfonatos nunca se administran durante las comidas o con productos lácteos.
Distribución
Como el 20-80% del bifosfonato absorbido es rápidamente absorbido por el hueso y el resto se excreta rápidamente en la orina, la vida media de los bifosfonatos en la circulación es corta (0,5-2 horas). El depósito en el hueso tiene lugar en los lugares de formación y resorción ósea. Esta propiedad se aprovecha en medicina nuclear cuando el bifosfonato marcado con tecnecio 99 se utiliza en la exploración ósea.
Después de ser absorbidos por el hueso y producir un efecto, los bifosfonatos se almacenan en el hueso. La vida media parece ser muy larga (probablemente hasta varios años) debido a este almacenamiento en el esqueleto. Esta prolongada retención en el esqueleto explica por qué las inyecciones intravenosas únicas o cortas pueden ser eficaces durante mucho tiempo en pacientes con enfermedades que tienen un alto recambio óseo, como la enfermedad de Pagets. Los bifosfonatos almacenados en la profundidad del hueso son probablemente inactivos, pero es evidente que pueden liberarse cantidades significativas en el proceso de reabsorción.
Administración intravenosa
La absorción pobre y variable, los efectos prolongados con el almacenamiento en el hueso, junto con el desarrollo de nuevos bifosfonatos muy potentes, pueden explicar por qué la administración intravenosa intermitente es eficaz en los trastornos de resorción ósea aumentada. Aunque en los ensayos con bifosfonatos en la osteoporosis se han utilizado con éxito formulaciones orales, en un ensayo actual se están estudiando las inyecciones intravenosas trimestrales de un potente miembro de esta clase.
La infusión intravenosa intermitente es un medio eficaz y conveniente para tratar la hipercalcemia del cáncer, el mieloma múltiple o las metástasis óseas de los tumores sólidos. Con la potencia cada vez mayor de los bifosfonatos, se está estudiando la inyección intravenosa rápida única como alternativa a las infusiones menos convenientes y prolongadas.
Mecanismos de acción de los bifosfonatos
Calcificación ectópica
El pirofosfato inhibe la calcificación ectópica in vivo, y ésta fue una de las primeras acciones observadas de los bifosfonatos.1 El etidronato sigue siendo el bifosfonato con mayor probabilidad de inhibir la calcificación cuando se administra experimental o clínicamente. Las concentraciones de etidronato necesarias para inhibir la resorción ósea son similares a las que impiden la calcificación. Esto tiene el inconveniente de que puede producirse una importante inframineralización del hueso si el etidronato no se administra con cuidado y en dosis limitadas. A medida que fueron apareciendo nuevos análogos de los bifosfonatos, las alteraciones de las cadenas laterales de carbono tuvieron el efecto de aumentar progresivamente su potencia como inhibidores de la resorción ósea, de modo que no tienen esencialmente ningún efecto sobre la calcificación.
Remodelación
Cuando se administran bifosfonatos a ratas en crecimiento, se reduce la remodelación en los extremos de los huesos largos y se produce una forma anormal. Este efecto se utiliza actualmente como modelo para estimar la potencia de nuevos compuestos.
Resorción
Los bifosfonatos son inhibidores muy eficaces de la resorción ósea in vivo e in vitro.2 Actúan rápidamente, y el efecto máximo y su duración están relacionados con la dosis. En los cultivos de órganos óseos, cualquier tratamiento utilizado para aumentar la resorción ósea puede ser inhibido por los bifosfonatos. En muchos de estos sistemas de cultivo de órganos, las relaciones estructura-actividad observadas entre los bifosfonatos in vitro se mantienen en los estudios in vivo en la rata. Cuando se estudia la reabsorción de osteoclastos aislados en rodajas de hueso o de dentina, los bifosfonatos también la inhiben. Los bifosfonatos parecen ser absorbidos por los osteoclastos activos sobre el hueso e inhiben procesos intracelulares cruciales.
Actividad osteoclástica y osteoblástica
Los bifosfonatos pueden no actuar únicamente mediante acciones directas sobre los osteoclastos. Pueden inhibir la actividad y la proliferación de los osteoblastos in vitro. Los osteoblastos son importantes estimuladores de la formación y la actividad de los osteoclastos, y muchos factores que estimulan la resorción ósea lo hacen a través de un efecto sobre los osteoblastos. Uno de los posibles mecanismos de acción de los bifosfonatos es estimular al osteoblasto para que produzca inhibidores de la formación de osteoclastos y, por tanto, de la resorción ósea.3
Nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares de la acción de los bifosfonatos
Actualmente se están desentrañando los mecanismos moleculares por los que se producen estos efectos sobre los osteoclastos.4 Los primeros bifosfonatos de tipo pirofosfato (como el etidronato y el clodronato) se incorporan al trifosfato de adenosina (ATP), una fuente de energía en la célula. Los compuestos resultantes son resistentes a la hidrólisis y su acumulación provoca la muerte del osteoclasto.5
No se sabe si los bifosfonatos que contienen nitrógeno también se incorporan al ATP. Probablemente no, ya que sus efectos celulares se producen a concentraciones mucho más bajas que las de los bifosfonatos de primera generación. Recientemente se ha demostrado que los bifosfonatos más potentes que contienen nitrógeno inhiben las enzimas de la vía del mevalonato.6 Esta vía biosintética es responsable de la producción de colesterol y también de compuestos isoprenoides (farnesildifosfato y geranilgeranildifosfato) que son necesarios para la modificación postraduccional (prenilación) de las pequeñas GTPasas. Estas pequeñas GTPasas son proteínas de señalización que regulan una serie de procesos celulares, como la alteración de la membrana, la organización del citoesqueleto y el tráfico de vesículas, que son necesarios para la función de los osteoclastos.
Otra lectura
Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient. 4th ed. San Diego: Academic Press; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisfosfonatos: mecanismos de acción. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
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| Prescripciones subvencionadas de bifosfonatos | ||||
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Los bifosfonatos están disponibles a través del Plan de Prestaciones Farmacéuticas y del Plan de Prestaciones Farmacéuticas de Repatriación. Su uso está aumentando, y el alendronato representa la mayor parte de las prescripciones.
Bifosfonatos: Recetas subvencionadas Datos facilitados por el Subcomité de Utilización de Medicamentos del Comité Asesor de Prestaciones Farmacéuticas |
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