Attai bewahrt eine Gefriertruhe mit E. coli, Enterokokken und Pseudomonas auf – drei der sechs Erreger, die zusammen die meisten Krankenhausinfektionen verursachen. Um zu sehen, ob Strathdee und ich etwas Brauchbares gefunden haben, würde sie die unbekannten Phagen in unseren Schlammproben mit diesen Schwergewichten der Bakterienwelt vergleichen. In Laborkittel, Schutzbrille und Handschuhen stellte sie eine Schale mit nährstoffreichem Gelee auf einen Drehteller und schwenkte sie dann in einem Verfahren, das dem Beschichten einer Bratpfanne mit Öl glich, um eine Schicht pathogener E. coli zu verteilen. An anderer Stelle wurden unsere Proben durch einen Filter gesaugt, dessen Poren klein genug waren, um alle Bakterien zu entfernen, so dass nur die Phagen übrig blieben. Die zuvor trübe Flüssigkeit kam kristallklar heraus – sie sah zum Trinken gut genug aus. „Das kann ich nicht zulassen“, sagte Attai mit einem nervösen Lachen. Sie erlaubte mir jedoch, die Phagenproben in eine Spritze zu ziehen und eine Reihe identischer Tropfen auf den Bakterienfilm zu spritzen.
Wenn keiner der Phagen, die wir gefunden hatten, in der Lage wäre, diese speziellen Bakterien anzugreifen, würden die pathogenen Mikroben ungestört weiter wachsen. Enthielt die Flüssigkeit jedoch einen einzigen Phagen, der zu diesem speziellen Wirt passte, würde dieser Phage an die bakterielle Zellmembran binden und sein Genom in das mit Flüssigkeit gefüllte Innere einschleusen. In einer E. coli-Zelle angekommen, übernahm der Phage die Kontrolle und ahmte die bakterieneigenen Signalwege nach, um die zelleigene Proteinproduktionsmaschinerie zu zwingen, stattdessen eine Kopie nach der anderen des Phagengenoms zu produzieren. Schließlich wäre die E. coli-Zelle so vollgestopft mit Phagenkopien, dass sie platzen und eine Horde von Phagen freisetzen würde, die bereit wären, in die nächste Bakterienzelle einzudringen. In ein oder zwei Tagen wüssten wir, ob unser Phage erfolgreich war, weil ein Kreis toter Mikroben die dicke Schicht von E. coli durchsticht.
Auf der anderen Seite des U.C. San Diego Campus vom IPATH befindet sich das Büro von Saima Aslam, einer Transplantationsspezialistin, die wahrscheinlich die führende Ärztin für Phagentherapie in den Vereinigten Staaten geworden ist, da sie zehn Patienten behandelt hat, wobei weitere noch ausstehen, und eine Reihe anderer Fälle im ganzen Land beraten hat. Sie kam auf Umwegen zu den Phagen: Transplantationen erfordern eine Immunsuppression, die ihre Patienten anfällig für im Krankenhaus erworbene Infektionen macht, die zunehmend gegen Antibiotika resistent sind.
Im Wartezimmer saß an dem Tag, an dem ich die Klinik besuchte, ein Mann in den frühen Achtzigern namens Napoleon Del Fierro, ein pensionierter Elektriker, der ursprünglich von den Philippinen stammt und in der US-Marine gedient hatte. Er war dort mit seiner Frau Violeta, einer ehemaligen Krankenschwester, und ihrem Sohn Dino, einem Kinderzahnarzt. Während er seinen Kopf in die Hand stützte, um zu schlafen, und gelegentlich langsam mit den Augen blinzelte, erzählten mir seine Familie und Aslam von seinem Fall. Nachdem er fast ein Jahrzehnt lang an kongestiver Herzinsuffizienz gelitten hatte, war ihm vor ein paar Jahren eine Pumpe direkt unter dem Brustbein implantiert worden, die die Arbeit der Blutzirkulation in seinem Körper übernehmen sollte. Fast sofort hatte sich der Bereich mit Pseudomonas infiziert. „Die Pumpe ist so infiziert, dass sie den Knochen erodiert, und er hat ein paar Löcher, aus denen ständig Eiter austritt“, sagte Aslam. „Die Infektion ist eine Schleimschicht auf dem Gerät – wir nennen sie Biofilm -, und sein Immunsystem und die Antibiotika können nicht an sie herankommen. Die Pumpe konnte nicht ersetzt werden – del Fierro würde die Operation nicht überleben, die erforderlich wäre, um etwas so tief Eingebettetes zu entfernen – und so schwelte die Infektion einfach weiter, wobei Bakterien in seinen Blutkreislauf abfielen und ihn gelegentlich in einen septischen Schock versetzten.
Violeta hatte in der Zeitschrift People über den Fall Tom Patterson gelesen; Napoleons Tochter Divina schrieb eine der Hunderte von Bitt-E-Mails, die Strathdee routinemäßig erhält und an Aslam weiterleitet. Als ich Del Fierro traf, waren vier Monate vergangen, seit er sich der ersten Runde der Phagentherapie unterzogen hatte: Ein Chirurg hatte ihn aufgeschnitten, Eiter und abgestorbenes Gewebe entfernt und Phagen direkt auf das Gerät aufgetragen; dann erhielt er sechs Wochen lang weitere Dosen von Phagen in Kombination mit Antibiotika intravenös. „Er sah großartig aus – alles war großartig“, sagte Aslam. „Ich dachte wirklich, wir hätten seine Infektion ausgerottet. Doch sobald sie die Antibiotikagabe absetzte, kam die Infektion zurück. Aslam gab zu, dass sie „sehr, sehr enttäuscht“ war. Dennoch erzählte sie der Familie, dass sie gerade erfahren hatte, dass Forscher einige Phagen gefunden hatten, die hochwirksam gegen seine Pseudomonas waren, und dass sie die Unterlagen vorbereitete, um die Genehmigung der F.D.A. für eine weitere Runde zu erhalten.
Später, nachdem die Familie abgereist war, erzählte Aslam mir, dass sie versuchte, deren und ihre eigenen Erwartungen niedrig zu halten. „Wissen Sie, er ist dreiundachtzig, er hat ein Gerät in seinem Herzen, er hat diese sehr arzneimittelresistente Infektion, und er hat bereits eine ganze Reihe von Therapien verpasst“, sagte sie. „Aber ich hoffe, dass es ihn heilt. Ich möchte ihn heilen.“
Die Aufregung, die durch Erfolgsgeschichten wie die von Patterson ausgelöst wird, ist ansteckend. Aslam erklärte jedoch, dass die Phagentherapie noch weit davon entfernt ist, eine Standardbehandlung zu sein. Da Phagencocktails als experimentelle Arzneimittel eingestuft werden, benötigt jeder Patient eine Ausnahmegenehmigung der Gesundheitsbehörde und die Zustimmung des Prüfungsausschusses der jeweiligen medizinischen Einrichtung, und die Kosten werden von den Krankenkassen nicht übernommen. Trotz einer Fülle von inspirierenden Fallstudien gab es bisher keine guten klinischen Versuche mit Phagen, der nächste Schritt, bevor sie Teil der medizinischen Standardversorgung werden können. „Es gibt ein erstaunliches Versprechen, und wir haben einige wunderbare Ergebnisse erzielt“, so Aslam. „Aber jedes Mal, wenn ich das tue, habe ich das Gefühl, dass ich zehn weitere Fragen habe – sollte ich es vielleicht so oder so machen?“
Sie befürchtet, dass die ursprünglich an Del Fierros Herzpumpe verabreichte Dosis nicht hoch genug war, aber die Forschung zur Bestimmung der richtigen Dosis ist noch nicht abgeschlossen. Es ist auch möglich, dass Biofilme wie der auf seinem Gerät nicht für eine Phagenbehandlung geeignet sind. Sie sind anaerob und bestehen aus Polysacchariden, und einige Wissenschaftler glauben, dass eine Umgebung mit viel Zucker und ohne Sauerstoff dazu führen kann, dass die Phagen ihre Tötungsfähigkeit verlieren und „gemäßigter“ werden und in Harmonie mit ihren bakteriellen Wirten koexistieren. Andererseits scheinen Laborstudien zu zeigen, dass einige Phagen Enzyme freisetzen, die ihnen helfen könnten, Biofilme zu durchdringen.
Eines der Ziele von Strathdee und Schooley bei IPATH ist die Durchführung der ersten klinischen Studie zur intravenösen Phagentherapie bei Mukoviszidose-Patienten. Sie hoffen, die grundlegenden therapeutischen Prinzipien zu ermitteln: die beste Dosis und die beste Art der Verabreichung; wie die Phagen mit einem bakteriellen Wirt im menschlichen Körper interagieren; welche Nebenwirkungen es geben könnte. Die größte Herausforderung für Schooley war die Sicherung der Phagenversorgung. „Wir hätten schon vor zweieinhalb Jahren damit beginnen können, wenn wir eine Phagenquelle gehabt hätten“, sagte er. Die Pandemie hat den Versuch noch weiter verzögert. In der Zwischenzeit stellen eine Handvoll Labors und kleine Start-ups ihre Zeit und ihre Phagenbibliotheken zur Verfügung, um Aslam und anderen bei der Behandlung kranker Patienten zu helfen. Eine Institution oder ein Unternehmen zu finden, das bereit und in der Lage ist, in die grundlegenden klinischen Versuche zu investieren, die notwendig sind, um zu lernen, wie Phagen funktionieren, war so gut wie unmöglich.
Forest Rohwer, ein Mikrobenökologe an der San Diego State University, wies auf ein grundlegenderes Problem hin. In einem dynamischen Ökosystem, sei es ein Korallenriff oder unser Körper, sind Feinde und Freunde eher situativ als statisch. In der Tat sind Phagenviren dank ihrer Fähigkeit, Gene zu verschieben, für die Entstehung der meisten pathogenen Bakterien verantwortlich. Ein E. coli-Bakterium ist normalerweise harmlos, bis es Virulenzgene von einem eindringenden Phagen der gemäßigten Zone erhält. Ein Cholera-Ausbruch wird durch Phagen ausgelöst und auch wieder gestoppt: Eine Art von Phagen spendet den Cholera-Bakterien ein Virulenz-Gen, so dass sie ihr Verbreitungsgebiet ausdehnen, und eine andere Art von Phagen entführt diese neu verwundbaren pathogenen Bakterien, um Kopien von sich selbst herzustellen. Kranke oder gesunde Menschen sind dabei nur ein Nebeneffekt. Obwohl Rohwer von den therapeutischen Möglichkeiten der Phagen begeistert ist – sein Labor hat einen Teil des Phagencocktails von Tom Patterson gereinigt -, macht er sich Sorgen, dass unser Ehrgeiz, ein ganzes Ökosystem im menschlichen Körper zu manipulieren, unsere Fähigkeiten übersteigen könnte und dass die unbeabsichtigten Folgen ebenso unerwünscht sein könnten wie die pathogenen Bakterien selbst. „Sie können dich töten, kein Problem“, sagte er. „Wenn man den falschen Phagen und die richtigen Bakterien zusammenbringt, ist man tot.“
Die Phagentherapie ist daher nach wie vor eine kleine Angelegenheit – nur wenige Patienten, die jeweils mit einem personalisierten Phagencocktail behandelt werden, der aus verschimmelten Auberginen, Kloaken und Schweinefarmen stammt. Die Phagen, die Strathdee und ich in der Batiquitos-Lagune gesammelt hatten, erwiesen sich leider als ungeeignet für die Infektion von Joseph Bunevacz.
Mitte Januar begann Napoleon Del Fierro, zweimal täglich eine Phageninjektion über einen Port in seinem Arm zu erhalten. In seiner Dosis waren vier Phagen enthalten, die alle aus Abwasseraufbereitungsanlagen in der Nähe des Walter Reed Army Institute of Research isoliert wurden, das die Behandlung vorbereitet hatte. Als ich ihn Ende des Monats besuchte, schlief er nach einem ereignisreichen Morgen: Er hatte ein Frühstück aus Haferflocken zu sich genommen und schaffte es zum ersten Mal seit zwei Wochen, aus dem Bett aufzustehen. „Er hat sich aufgesetzt“, sagte Violeta. „Ich hoffe, das ist der Anfang.“ Wir saßen zusammen an seinem Bett, während Violeta mir erzählte, wie sie sich kennengelernt hatten, damals in Manila; sein Bruder hatte sich nach der Schule die Schulbücher ihrer Schwester ausgeliehen. Eine Krankenschwester kam herein und teilte uns, während sie seine Decken neu ordnete, um ihn bequemer zuzudecken, die gute Nachricht mit, dass Del Fierros letzte Probenergebnisse gerade zurückgekommen waren und deutlich niedrigere Pseudomonas-Werte aufwiesen.
Am 10. Februar entschied das medizinische Team, dass Del Fierro gesund genug war, um die Behandlung von zu Hause aus fortzusetzen. Doch gerade als er entlassen werden sollte, begann er, dunkelbraune Flüssigkeit zu erbrechen, und seine Temperatur stieg an. Er hatte eine Magen-Darm-Blutung erlitten, und Flüssigkeit aus dem Bauchraum war in seine Lunge gelangt und hatte eine Aspirationspneumonie verursacht. In der Zwischenzeit waren die Pseudomonas-Werte in seinem Blutkreislauf wieder angestiegen. Er konnte zwar nicht mehr sprechen, aber es war klar, dass er jetzt erhebliche Schmerzen hatte. Am Nachmittag des 22. Februar versammelte sich seine Familie an seinem Bett, und seine Herzpumpe wurde abgeschaltet. Wenige Minuten später starb er.
Als ich nach der Beerdigung mit Divina sprach, sagte sie mir, dass sie immer noch an das Versprechen der Phagentherapie glaubte. „Sie hatte einfach keine Chance, sich durchzusetzen“, sagte sie. „Sie hatte es mit einem so großen Hindernis zu tun, in einem Gefäß, das so beschädigt war. Ich bin einfach unendlich dankbar, dass sie es überhaupt versucht haben. Aslam hingegen war entmutigt. „Das ist die zweite Pseudomonas-Biofilm-Infektion, die ich behandelt habe, bei der das Ergebnis wirklich schwierig war“, sagte sie. „Wir versuchen, allen zu helfen, aber wir brauchen wirklich klinische Studien, um herauszufinden, warum es in manchen Fällen einfach nicht klappt.“ Die Wissenschaftler des IPATH-Teams hatten damit begonnen, Proben von Del Fierro zu analysieren, um herauszufinden, warum die Therapie nicht anschlägt, aber diese Arbeit ist jetzt wegen COVID-19 auf Eis gelegt.
Bessere Nachrichten gab es vom Baylor College of Medicine, wo Forscher Phagen isoliert hatten, die gegen die E. coli-Infektion von Joseph Bunevacz aktiv waren. Als sich Südkalifornien nach den späten Frühlingsregenfällen in eine schillernde Blütenpracht verwandelte, schickte mir Filomena ein Foto des Paares, das sich auf einem mit Mohnblumen bedeckten Hügel umarmt. Wie sich herausstellte, war der Ausbruch des Coronavirus dabei, alles zu verlangsamen, und es dauerte bis zum Spätherbst, bis seine Behandlung von der F.D.A. genehmigt wurde. Diesen Monat sollte Bunevacz endlich mit seiner Phagentherapie beginnen können. „Es ist ein schönes Leben“, sagte er, als ich ihn traf. „Und ich würde es gerne noch ein wenig verlängern.“ ♦
In einer früheren Version dieses Artikels wurden die Art des Mikroskops, mit dem die Phagen erstmals sichtbar wurden, und die Einrichtung, die Napoleon Del Fierros Phagentherapie vorbereitete, falsch angegeben. Außerdem wurde die Zahl der von Saima Aslam behandelten Phagentherapie-Patienten falsch angegeben.