Diskussion
Dieser Fall beschreibt eine unerwünschte Arzneimittelwechselwirkung zwischen Paracetamol und Warfarin, die zu einer potenziell lebensbedrohlichen Blutung bei einer Patientin führte, die aufgrund einer mechanischen Herzklappe eine Antikoagulation benötigte. Warfarin ist ein Medikament, das eine sorgfältige Überwachung und Titration erfordert, da seine Wirkung von individuellen genetischen Faktoren, physiologischen und altersbedingten Veränderungen sowie pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Medikamenten abhängt.1 Obwohl Paracetamol mit Warfarin in Wechselwirkung treten kann, werden diese beiden Medikamente häufig gemeinsam verschrieben.2-4 Generell wird empfohlen, dass Patienten, die Warfarin einnehmen, wegen des erhöhten Blutungsrisikos keine nicht-steroidalen Entzündungshemmer einnehmen sollten, so dass Paracetamol als einziges Analgetikum oder fiebersenkendes Mittel in Frage kommt.1 In einer retrospektiven Kohortenstudie in den USA, an der 134 833 Patienten teilnahmen, die Warfarin einnahmen, wurde festgestellt, dass 18,5 % dieser Patienten auch Paracetamol verschrieben bekamen, wobei der tatsächliche Prozentsatz wahrscheinlich höher ist, da rezeptfrei erworbenes Paracetamol nicht berücksichtigt wurde.5 Eine Fall-Kontroll-Studie mit 93 Patienten deutet darauf hin, dass Paracetamol ein signifikanter Risikofaktor für eine übermäßige Warfarin-Antikoagulation ist, mit einem bis zu 10-fach erhöhten Risiko für einen INR-Wert von über 6,0.6 Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse von 7 randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) untersuchte die mittleren Unterschiede der maximalen INR-Veränderung beim Vergleich von Paracetamol (1.3-4 g/d) mit Placebo bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnahmen, ergab, dass Paracetamol einen dosisabhängigen Anstieg des INR von 0,17 pro Gramm pro Tag verursachte, mit einem durchschnittlichen INR-Anstieg von 0,62.2 Die Dauer der gleichzeitigen Einnahme von Warfarin und Paracetamol reichte von 10 Tagen bis 6 Wochen.2 Wichtig ist, dass in den Studien Patienten aus Sicherheitsgründen zurückgezogen wurden, wenn ihr INR-Wert zu weit vom Zielwert abwich (z. B. > 3,3 oder 3,5), wodurch der Schweregrad des INR-Anstiegs unterschätzt wurde, wenn die Paracetamol-Einnahme fortgesetzt wurde.2
Paracetamol beeinträchtigt nicht den Metabolismus oder die Clearance von Warfarin, sondern führt vielmehr zu einer pharmakodynamischen Interaktion, bei der die kombinierten Wirkungen die Gerinnung synergistisch beeinflussen und den INR erhöhen (Abbildung 1). Der Mechanismus ist auf die oxidativen Wirkungen des Paracetamol-Metaboliten N-Acetyl-p-Benzochinon-imin (NAPQI) auf mehrere Schritte des Vitamin-K-Zyklus zurückzuführen.3,4 NAPQI, das reaktive Zwischenprodukt, das für die Leberschädigung bei Paracetamol-Toxizität verantwortlich ist, wird durch die Cytochrom P450 (CYP)-Isoform 2E1 aus Paracetamol metabolisiert. NAPQI wird normalerweise durch Glutathion in Cystein- und Mercaptursäurekonjugate entgiftet.7 NAPQI kann aus verschiedenen Gründen akkumuliert werden, z. B. durch Glutathionverarmung, Paracetamolüberschuss oder Induktion von CYP2E1 (z. B., sekundär durch chronischen Alkoholkonsum oder CYP450-Induktoren wie Rifampin oder Phenytoin).8 NAPQI greift in den Vitamin-K-Zyklus ein, indem es die Vitamin-K-abhängige Carboxylase und die Vitamin-K-Epoxidreduktase durch Oxidation von Sulfhydryl- bzw. Cysteingruppen hemmt und Vitamin-K-Hydrochinon (die reduzierte Form von Vitamin K) oxidiert, wodurch das verfügbare Substrat für die Vitamin-K-abhängige Carboxylase verringert wird. Diese kombinierten Wirkungen von NAPQI und Warfarin führen zu einer ausgeprägteren Erschöpfung der aktivierten Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, was einen erhöhten INR und ein erhöhtes Blutungsrisiko zur Folge hat.1,3,4 Individuelle genetische Variationen in der Aktivität all dieser Enzyme stellen die Vorhersagbarkeit der Reaktion auf Warfarin und die Anfälligkeit für Wechselwirkungen in Frage.1