Sind Infektionen der Auslöser für einige Fälle von Alzheimer-Krankheit?

Vor zwei Jahren bot der Immunologe und Medizinverlagsunternehmer Leslie Norins jedem Wissenschaftler, der beweisen kann, dass die Alzheimer-Krankheit durch einen Keim verursacht wird, eine Million US-Dollar aus seinem eigenen Vermögen an.

Die Theorie, dass eine Infektion diese Form der Demenz verursachen könnte, kursiert seit Jahrzehnten am Rande der neurowissenschaftlichen Forschung. Die meisten Alzheimer-Forscher, die sich auf eine Vielzahl von Beweisen stützen können, glauben stattdessen, dass die Hauptschuldigen klebrige Moleküle im Gehirn sind, die Amyloide genannt werden, die zu Plaques verklumpen und Entzündungen verursachen, die Neuronen abtöten.

Norins wollte Arbeiten belohnen, die die Idee der Infektion überzeugender machen. Die Amyloid-Hypothese ist „die einzige akzeptable und unterstützenswerte Überzeugung der etablierten Kirche der konventionellen Weisheit“, sagt Norins. „Die wenigen Pioniere, die sich mit Mikroben beschäftigten und Arbeiten veröffentlichten, wurden belächelt oder ignoriert.“

Dies lag zum großen Teil daran, dass einige frühe Befürworter der Infektionstheorie diese als Ersatz für die Amyloid-Hypothese betrachteten. Einige neuere Forschungsarbeiten haben jedoch faszinierende Hinweise darauf geliefert, dass die beiden Ideen zusammenpassen könnten – dass nämlich eine Infektion in einigen Fällen der Alzheimer-Krankheit die Produktion von Amyloid-Klumpen auslösen könnte.

Die Daten deuten auf eine radikale Rolle von Amyloid in Neuronen hin. Anstatt nur ein giftiges Abfallprodukt zu sein, könnte Amyloid eine wichtige Aufgabe haben: Es könnte helfen, das Gehirn vor Infektionen zu schützen. Aber Alter oder Genetik können die Kontrolle und das Gleichgewicht in diesem System stören und Amyloid vom Verteidiger zum Bösewicht machen.

Und diese Idee legt neue Wege für mögliche Therapien nahe. Um die Theorie weiter zu testen, entwickeln Wissenschaftler jetzt Tiermodelle, die die Alzheimer-Krankheit genauer nachahmen. „Wir nehmen die Ideen ernst“, sagt der Neurowissenschaftler Bart de Strooper, Direktor des UK Dementia Research Institute am University College London.

Erstickt an Klumpen

Die Amyloid-Hypothese besagt, dass Alzheimer durch eine Ansammlung klebriger, löslicher Proteine – Amyloid-β-Peptide – in den Zwischenräumen der Gehirnzellen entsteht. Diese Peptide werden von einem anderen Protein abgespalten, das in den Membranen der Neuronen eingebettet ist. Sobald sie frei schwimmen, verklumpen sie zu größeren Strukturen, die, wenn sie nicht effizient genug von speziellen Enzymen abgebaut werden, zu Plaques aggregieren. Die Plaques lösen dann eine tödliche Kaskade aus: Sie provozieren eine Neuroinflammation und bringen Bündel von fadenförmigen Proteinen hervor, die als Tau-Tangles bezeichnet werden. Angesichts dieser Litanei von Beeinträchtigungen sterben die Neuronen ab.

Kritiker der Hypothese weisen darauf hin, dass die Gehirne vieler Menschen, die nicht an der Alzheimer-Krankheit litten, bei der Obduktion Plaques aufwiesen. Und sie verweisen auf das Scheitern zahlreicher klinischer Versuche mit Behandlungen zur Auflösung von Amyloid-Plaques, von denen keine die Krankheit verlangsamt hat. Forscher, die die Amyloid-Theorie vertreten, entgegnen, dass die Dichte der Plaques zwar von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich ist, dass aber die Dichte der von ihnen ausgelösten Tau-Wirbel eng mit der Schwere der Erkrankung korreliert. Und die klinischen Versuche seien wahrscheinlich gescheitert, weil die Behandlungen zu spät im Krankheitsverlauf verabreicht wurden.

Sie haben auch starke Beweise auf ihrer Seite. Es gibt bestimmte seltene und aggressive Formen der Alzheimer-Krankheit, die früh – zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr – auftreten und in Familien gehäuft vorkommen; diese Erkrankungen werden durch Mutationen in Genen verursacht, die den Amyloidbildungsprozess und Entzündungen im Gehirn steuern. Zahlreiche andere Gene wurden mit dem Risiko der häufiger auftretenden Spätform der Krankheit in Verbindung gebracht. Mehrere kodieren für Proteine, die Elemente der Amyloidkaskade enthalten, und einige sind am angeborenen Immunsystem beteiligt – einer Gruppe von Mechanismen, die schnell aktiviert werden, um die Ausbreitung von Krankheitserregern im Körper zu verhindern, und die Entzündungen vorantreiben.

Infektionserreger

Forscher, die die Infektionshypothese testen wollen, haben in Tausenden von postmortalen Gehirnen von Menschen mit Alzheimer nach Mikroben gesucht. In vielen haben sie sie gefunden. „Aber diese Studien zeigen nur Korrelationen, für die es möglicherweise Erklärungen gibt, die nichts mit den Mechanismen zu tun haben“, sagt de Strooper.

Ruth Itzhaki, Biophysikerin an der University of Manchester, UK, die in den 1990er Jahren1 über Beobachtungen des Herpes Simplex Virus 1 (HSV1) in postmortalen Alzheimer-Gehirnen berichtete, wehrt sich gegen solche Kritik. Sie ist der Meinung, dass das Vorhandensein von Mikroben im Gehirn auf eine Rolle für diese hinweisen muss, und sie und andere glauben, dass sie gute Beweise dafür haben, dass Viren ein Dreh- und Angelpunkt bei Alzheimer sind. „Die meisten von uns haben immer anerkannt, dass Amyloid ein sehr wichtiges Merkmal von Alzheimer ist – aber es ist einfach nicht die Ursache“, sagt sie.

Einige Mikroben wurden als Auslöser der Alzheimer-Krankheit vorgeschlagen, darunter drei menschliche Herpesviren und drei Bakterien: Chlamydia pneumoniae, ein Erreger von Lungeninfektionen, Borrelia burgdorferi, der Erreger der Lyme-Krankheit, und neuerdings Porphyromonas gingivalis, der zu Zahnfleischerkrankungen führt. Theoretisch könnte jeder infektiöse Erreger, der in das Gehirn eindringen kann, diese Auslöserrolle übernehmen (es gibt jedoch keine guten Beweise dafür, dass SARS-CoV-2, das Virus hinter COVID-19, diese Fähigkeit besitzt).

Die meisten Gruppen auf diesem Gebiet haben eine bevorzugte Mikrobe, und zwei aufsehenerregende Veröffentlichungen im Jahr 2018 untersuchten die Rolle der Herpesviren. Die eine, von der Gruppe von Joel Dudley an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York City, analysierte riesige Datenmengen zu Genen, Proteinen und Gewebestrukturen aus fast 1.000 postmortalen Gehirnen, die in verschiedenen Datenbanken verfügbar sind. Das Team suchte nach verräterischen Signaturen von Viren im Hirngewebe – Schnipsel von Genen oder Proteinen, die für Herpes spezifisch sind – und kam zu dem Schluss, dass die Werte des humanen Herpesvirus 6A (HHV-6A) und des humanen Herpesvirus 7 bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit höher waren als bei Kontrollpersonen2.

Aber andere Forscher, darunter der Virologe Steven Jacobson vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Bethesda, Maryland, dessen Team eine Stichprobe von mehr als 1.000 postmortalen Gehirnen untersuchte, konnten Dudleys Ergebnisse nicht wiederholen3.

Und trotz der beeindruckenden Anzahl einzelner Gehirne in Dudleys Studie sind die Ergebnisse korrelativ. Auch die Quelle der Daten ist besorgniserregend, sagt Michael Heneka vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Bonn. Die Gehirne von Menschen mit Alzheimer sind vor dem Tod in einem schlechten Zustand, und das Gewebe baut sich vor der Autopsie weiter ab; in den letzten Lebenstagen oder nach dem Tod könnten leicht Mikroben in sie eindringen. „Wir können aus postmortalem Material nicht allzu viele Annahmen über die Pathogenese einer Krankheit treffen, deren Verlauf sich über etwa drei Jahrzehnte erstreckt“, sagt er.

Dudleys Arbeit folgte auf eine zehnjährige Studie in Taiwan, in der mehr als 8.000 Menschen, bei denen ein Herpes-simplex-Virus diagnostiziert worden war, mit einer Kontrollgruppe von 25.000 Menschen verglichen wurden, die nicht dieselbe Diagnose erhalten hatten. Die Gruppe der Menschen mit Herpes hatte ein 2,5-fach erhöhtes Risiko, an Alzheimer zu erkranken, aber dieser Anstieg wurde bei denjenigen, die eine aggressive medikamentöse Behandlung erhielten, fast eliminiert4.

Selbst vor diesem jüngsten Aufschwung der Theorie hatte die Idee, dass Infektionen irgendwie Alzheimer hervorrufen könnten, genug Zugkraft für Forscher, um eine klinische Studie zu starten. 2017 begann ein Team an der Columbia University in New York City zu testen, ob das antivirale Medikament Valacyclovir den kognitiven Abbau und die Bildung von Amyloid-Plaques bei Menschen mit leichter Alzheimer-Krankheit verlangsamen könnte, die auch positiv auf Antikörper gegen das Herpes-simplex-Virus getestet wurden. Ergebnisse werden für 2022 erwartet.

Beweislast

Wenn Studien am Menschen nur Korrelationen liefern, wenden sich Forscher oft Tierversuchen zu, um nach der Ursache zu suchen. Aber Tiermodelle für Alzheimer sind nicht perfekt; Mäuse zum Beispiel entwickeln die charakteristischen Plaques nicht, wenn sie älter werden, es sei denn, sie werden gentechnisch so verändert, dass sie sie produzieren. Die weit verbreitete transgene 5xFAD-Maus weist fünf relevante Mutationen in Genen auf, die für das Prä-Amyloid-Protein und eines der Enzyme kodieren, die es in Amyloid-β zerlegen. Diese Mäuse exprimieren die Gene in sehr hoher Konzentration und beginnen bereits im Alter von zwei Monaten Plaques zu entwickeln.

Der Neurogenetiker Rudolph Tanzi und seine Kollegen vom Massachusetts General Hospital in Charlestown nutzten das 5xFAD-Mausmodell, um eine lange gehegte Idee zu untersuchen, die an einem Freitagnachmittag im Jahr 2008 aufkam, als die traditionelle „Bierstunde“ der Abteilung – bei Mitarbeitern und Studenten auch als „Einstellungsanpassungsstunde“ bekannt – im Gange war.

Tanzi hatte in einigen neuen menschlichen Genomdaten nach Alzheimer-Risikogenen gesucht und war verwundert, als ein Gen für CD33, ein Protein, das im angeborenen Immunsystem weit verbreitet ist, auftauchte. Er ging nach nebenan, um seinen Freund und Kollegen Rob Moir zu fragen, was er von der seltsamen Idee hielt, dass das angeborene Immunsystem ein Alzheimer-Kandidatengen hervorbringen könnte.

Moir, ein Neurowissenschaftler, war gerade damit beschäftigt, die Neuigkeiten in der allgemeinen biowissenschaftlichen Literatur zu sichten, und war auf eine Veröffentlichung über antimikrobielle Peptide gestoßen, die in vielen angeborenen Immunitätspfaden vorkommen. „Kumpel, sieh dir das an“, rief er Tanzi zu. Sein Computer zeigte eine Tabelle an, in der die Peptide beschrieben wurden, die alle eine ähnliche Länge wie Amyloid-β und einige ähnliche Eigenschaften hatten. „Glauben Sie, dass Amyloid-β ein antimikrobielles Peptid sein könnte?“, fragte er. Tanzi zögerte nicht. „Testen wir es!“

Moir griff die Idee auf. „Er war wie ein Hund mit einem Pantoffel, er wollte nicht mehr loslassen“, erinnert sich Tanzi.

Zu diesem Zeitpunkt hatte sich noch niemand Gedanken darüber gemacht, ob Amyloid-β eine eigene Rolle spielen könnte, obwohl es über die Arten hinweg sehr konserviert ist – ein starker Indikator für biologische Nützlichkeit. Die Sequenz ist mindestens 400 Millionen Jahre alt und kommt in etwa zwei Dritteln aller Wirbeltiere vor. Vielleicht war sie mehr als nur ein Bösewicht, spekulierten sie. Vielleicht hatte sie auch eine gute Funktion, indem sie Mikroben abfing, die in das Gehirn eindrangen, und sie daran hinderte, Krankheiten zu verursachen. Dieses System könnte gestört werden, wenn das Gehirn altert und seine Fähigkeit verliert, die Amyloide effizient zu beseitigen.

Tanzi, der Mikrobiologie als Hauptfach studiert hatte, bat die Doktorandin Stephanie Soscia, schnell zu untersuchen, ob Amyloid-β acht gängige krankheitsverursachende Mikroorganismen im Reagenzglas abtöten kann, darunter Streptococcus pneumoniae und Escherichia coli. Sie fand heraus, dass Amyloid-β in der Lage war – zumindest so effektiv wie bekannte antimikrobielle Peptide.

Diese Tatsache wurde 2010 in der Presse veröffentlicht, und in den folgenden Jahren leitete Moir eine Reihe gründlicherer Experimente, um zu untersuchen, was sie nun ihre antimikrobielle Schutzhypothese nannten. Sie injizierten das Bakterium Salmonella typhimurium direkt in die Gehirne von 5xFAD-Mäusen, die Plaque bildeten, und stellten fest, dass diese Mäuse länger überlebten als nicht-transgene, plaquefreie Mäuse. Ähnliche Ergebnisse fanden sie bei Fadenwürmern mit dem pathogenen Pilz Candida albicans. In beiden Fällen bildeten Amyloide klebrige Netze, die die Krankheitserreger verschlangen und entwaffneten6 (siehe ‚Wie Mikroben Plaques säen könnten‘).

Dann wandte sich das Team Herpesviren zu, die als die menschlichen Krankheitserreger aufgetaucht waren, die am häufigsten mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wurden. Sie injizierten HSV1 in die Gehirne von jungen 5xFAD-Mäusen und von normalen Mäusen. Innerhalb von drei Wochen waren die Gehirne der transgenen Mäuse mit Amyloid-Plaques übersät. Als das Team das Experiment mit einer tödlichen Dosis von HSV1 wiederholte, lebten die transgenen Mäuse länger als die Kontrollmäuse – und die Plaques erschienen in ihren Gehirnen innerhalb von bemerkenswerten zwei Tagen7. „Es war erstaunlich, das zu sehen“, sagt Tanzi.

HSV1 ist so weit verbreitet, dass weit über die Hälfte der Menschen weltweit es in ihrem Körper beherbergen. Moir wollte aber auch die Auswirkungen von HHV-6 testen, das in bis zu 10 % der gesunden Gehirne zu finden ist – wenn auch oft in geringen Mengen und mit unbekannter Wirkung. Mäuse sind gegen eine HHV-6-Infektion resistent, daher untersuchte Moirs Team die Auswirkungen des Virus in einer 3D-Kultur menschlicher Nervenzellen, die einige Aspekte der Alzheimer-Krankheit nachbildet. Normalerweise beginnt dieses Mini-Gehirnorganoid nach sechs Wochen in der Kultur, Amyloid-Plaques und Tau-Tangles zu akkumulieren. Doch wie die Forscher bei Mäusen gesehen hatten, traten die Plaques bereits zwei Tage nach Zugabe des Virus auf7.

Moir und Tanzi untersuchten daraufhin die Auswirkungen von Herpesviren auf die Bildung von Tau-Tangles in den Organoiden und ob Tangles die Ausbreitung von Viren in Neuronen blockieren könnten. Moir starb im Dezember 2019 nach kurzer Krankheit, aber Tanzi sagt, dass seine Gruppe diese Arbeit immer noch verfolgt.

Das Ergebnis seiner bisherigen Proof-of-Concept-Experimente, sagt er, ist, dass „wenn man Amyloid-β produziert, man eine Infektion besser überlebt“. Er räumt jedoch ein, dass der tatsächliche Beweis – dass eine Infektion die Amyloid-Kaskade auslöst und eine Krankheit verursacht – noch lange nicht erbracht ist. „Wir haben noch nicht den entscheidenden Beweis gesehen.“ Und noch weiß niemand, ob die antimikrobiellen Eigenschaften von Amyloid-β tatsächlich als Teil eines normalen physiologischen Prozesses beim Menschen eingesetzt werden, sagt er, oder wie bedeutend sie in der allgemeinen Palette der Abwehrmechanismen im Gehirn wären. Eine Infektion könnte ein Weg sein, das Streichholz zu entzünden, das zum Ausbruch der Alzheimer-Krankheit führt, so wie es seltene genetische Mutationen tun.

In dem Bewusstsein, dass das, was das Streichholz bei Ausbruch der Krankheit entzündet, zum Zeitpunkt des Todes der Person nicht mehr vorhanden sein könnte, entwickelt Tanzis Labor Techniken zur Isolierung und Analyse einzelner Plaques, um zu sehen, ob Spuren von Mikroben darin eingeschlossen sind. Es ist eine Art archäologische Ausgrabung, sagt er.

Unterstützende Studien

Tanzis Arbeit wurde noch nicht unabhängig reproduziert, aber andere Experimente haben die Hypothese des antimikrobiellen Schutzes indirekt unterstützt. So haben Wissenschaftler des Biotech-Unternehmens Genentech in South San Francisco, Kalifornien, gezeigt, dass eine Mutation in einem Gen namens PILRA, das in verschiedenen Immunzellen exprimiert wird, mit einem geringeren Alzheimer-Risiko verbunden ist8. Das Gen stellt ein Protein her, das Herpes und anderen Viren hilft, in Nervenzellen einzudringen, und die Forscher sagen, dass die Mutation dieses Eindringen verhindern könnte.

Und am interessantesten ist eine Arbeit aus dem Jahr 20209 aus dem Labor des Chemiebiologen Yue-Ming Li am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, die einen Mechanismus aufzeigt, der die Neuroinflammation mit der Amyloid-β-Produktion verbinden könnte. Das Team von Li fand heraus, dass ein Protein namens IFITM3 aktiviert wird, wenn Viren in das Gehirn eindringen. Das Protein bindet an eines der amyloidbildenden Enzyme, die so genannte γ-Sekretase, und erhöht die Amyloidproduktion.

Li und sein Team untersuchten Proben aus Gehirnbanken und stellten fest, dass die Expression des IFITM3-Gens mit dem Alter zunahm. Sie war auch in Gehirnen von Menschen mit Alzheimer-Krankheit höher als in denen von Kontrollpersonen. In Experimenten mit kultivierten Gehirnzellen stellten sie außerdem fest, dass ein entzündungsförderndes Molekül, ein Zytokin namens Interferon, sowohl den IFITM3- als auch den Amyloid-β-Spiegel erhöhte (auch in menschlichen Gehirnproben fanden sie überall dort, wo sie mehr IFITM3 fanden, mehr Interferon). All dies deutet darauf hin, dass das Protein als Vermittler zwischen Entzündung und Amyloidbildung fungieren könnte.

Li untersucht nun, ob IFITM3 ein Biomarker werden könnte, der bei der Entscheidung helfen würde, welche Patienten für klinische Versuche mit entzündungshemmenden Therapien oder Medikamenten, die auf die γ-Sekretase abzielen, rekrutiert werden könnten. Er untersucht auch, ob das Protein ein nützliches Ziel für die Entwicklung von Medikamenten werden könnte.

Die Ergebnisse sind „ein großer Schritt nach vorn“, sagt de Strooper, weil sie die Art von Kaskade aufzeigen, die viele komplexe Krankheiten, einschließlich Krebs, charakterisiert. Der Prozess „kann entweder durch Mutationen ausgelöst werden, die die familiäre Alzheimer-Krankheit verursachen und zu mehr Amyloid führen, das die Entzündung antreibt, oder durch eine Infektion, die zu einer Entzündung führt, die die Überproduktion von Amyloid-Peptiden antreibt“, sagt er.

Wenn dies zutrifft, so sagt er, hätte dies wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von Alzheimer, denn die Blockierung der Amyloid-β-Produktion könnte bedeuten, dass Infektionen plötzlich eine größere Gefahr für das Gehirn darstellen. „Aber das ist reine Spekulation, und es hängt davon ab, wie wichtig Amyloid-β in der globalen Verteidigungslinie des Gehirns sein könnte.“

Einige Forscher sind immer noch skeptisch, dass Infektionen eine wichtige Rolle bei Alzheimer spielen. Der Neurowissenschaftler John Hardy vom University College London, der sich den Brain Prize 2018 mit de Strooper und anderen für seine Arbeit über Alzheimer teilt, sagt, er würde „5 Pfund, aber keine 500 Pfund“ darauf wetten, dass die Theorie des antimikrobiellen Schutzes stimmt. „Aber ich glaube nicht, dass sie beweisbar ist, und ich glaube nicht, dass es über die Genetik hinaus noch viel über Alzheimer zu erklären gibt“, sagt er. Und die Neurowissenschaftlerin Tara Spires-Jones von der Universität Edinburgh (UK) meint, dass die bisherigen Daten zwar die Möglichkeit zulassen, dass eine Infektion einige Fälle von Alzheimer durch Entzündungen auslöst, dass aber auch der normale Alterungsprozess eine Erklärung sein könnte. Das Älterwerden sei der größte Risikofaktor für die Entwicklung von Alzheimer, sagt sie. „Meiner persönlichen Meinung nach ist die allgemeine Entzündung im Gehirn, die mit dem Altern einhergeht, die wahrscheinlichere Ursache.“

Mit den richtigen Modellen könnte die Infektionstheorie jedoch nach Ansicht einiger Wissenschaftler beweisbar sein, auch wenn es schwierig sein dürfte, zu zeigen, welcher Anteil der Alzheimer-Fälle durch eine Mikrobe ausgelöst wurde. Jacobson ist von den neuen Möglichkeiten begeistert und hofft, ein Modell für Marmosetten zu entwickeln, um die Infektionstheorie zu testen, da dieser kleine Primat die Alzheimer-Pathologie beim Menschen genauer nachahmt als andere Modelle. Tanzi plant, eine Maus zu verwenden, deren Amyloid-Gene gegen ihre menschlichen Entsprechungen ausgetauscht wurden und die daher menschliches Amyloid-β in normalen physiologischen Mengen exprimiert. Ein weiterer wichtiger Schritt wird darin bestehen, dass unabhängige Labors die vorhandenen Ergebnisse wiederholen.

Für den Preis von Norins haben bisher 40 Bewerber ihre Arbeiten eingereicht, in der Hoffnung, den Geldpreis im März zu gewinnen, wenn die Ergebnisse des Wettbewerbs bekannt gegeben werden. Norins ist sich der Tragweite der Aufgabe bewusst. Der Nachweis, dass ein Keim die Alzheimer-Krankheit auslöst, wird „der schwierigste Beweis sein“, sagt er.