Renagel

CLINICAL PHARMACOLOGY

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) unter Dialyse behalten Phosphor und können eine Hyperphosphatämie entwickeln. Hoher Serumphosphor kann zu einer Ausfällung von Serumkalzium und damit zu ektopischer Kalzifizierung führen. Wenn das Produkt aus Serumkalzium- und Phosphorkonzentration (Ca x P) 55 mg2/dL2 übersteigt, besteht ein erhöhtes Risiko für ektopische Verkalkung. Hyperphosphatämie spielt eine Rolle bei der Entwicklung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei Niereninsuffizienz.

Die Behandlung von Hyperphosphatämie umfasst die Verringerung der Phosphataufnahme mit der Nahrung, die Hemmung der intestinalen Phosphatabsorption mit Phosphatbindern und die Entfernung von Phosphat durch Dialyse. Renagel, das zu den Mahlzeiten eingenommen wird, senkt nachweislich die Serumphosphorkonzentration bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die an der Dialyse hängen.

Wirkungsmechanismus

Renagel enthält Sevelamerhydrochlorid, ein nicht absorbiertes, bindendes, vernetztes Polymer. Es enthält mehrere Amine, die durch ein Kohlenstoffatom vom Polymergerüst getrennt sind. Diese Amine liegen im Darm in protonierter Form vor und interagieren mit Phosphatmolekülen durch Ionen- und Wasserstoffbrückenbindungen. Durch die Bindung von Phosphat im Nahrungstrakt und die Verringerung der Absorption senkt Sevelamerhydrochlorid die Phosphatkonzentration im Serum.

Pharmakodynamik

Zusätzlich zu den Auswirkungen auf den Serumphosphatspiegel hat sich gezeigt, dass Sevelamerhydrochlorid in vitro und in vivo in experimentellen Tiermodellen Gallensäuren bindet. Die Bindung von Gallensäuren durch Ionenaustauscherharze ist eine bewährte Methode zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut. Da Sevelamer Gallensäuren bindet, kann es die normale Fettaufnahme beeinträchtigen und somit die Aufnahme fettlöslicher Vitamine wie A, D und K verringern. In klinischen Studien mit Sevelamerhydrochlorid sanken sowohl das mittlere Gesamt- als auch das LDL-Cholesterin um 15-31 %. Diese Wirkung wird nach 2 Wochen beobachtet. Triglyceride, HDL-Cholesterin und Albumin veränderten sich nicht.

Pharmakokinetik

Eine Massenbilanzstudie mit 14C-Sevelamerhydrochlorid an 16 gesunden männlichen und weiblichen Freiwilligen zeigte, dass Sevelamerhydrochlorid nicht systemisch absorbiert wird. Es wurden keine Resorptionsstudien bei Patienten mit Nierenerkrankungen durchgeführt.

Arzneimittelwechselwirkungen

In Vivo

Sevelamerhydrochlorat wurde in Wechselwirkungsstudien beim Menschen (9,6 g einmal täglich mit einer Mahlzeit) mit Warfarin und Digoxin untersucht. Sevelamerhydrochlorid, das den gleichen Wirkstoff wie Sevelamercarbonat enthält, wurde in Wechselwirkungsstudien beim Menschen (2,4-2,8 g als Einzeldosis oder dreimal täglich zu den Mahlzeiten oder zweimal täglich ohne Mahlzeiten) mit Ciprofloxacin, Digoxin, Enalapril, Eisen, Metoprolol, Mycophenolatmofetil und Warfarin untersucht.

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 2,8 g Sevelamerhydrochlorid im nüchternen Zustand verringerte die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin bei gesunden Probanden um etwa 50 %.

Die gleichzeitige Verabreichung von Sevelamer und Mycophenolatmofetil bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten verringerte die mittlere Cmax und AUC0-12h von MPA um 36 % bzw. 26 %.

Sevelamercarbonat oder Sevelamerhydrochlorid veränderten die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Enalapril, Digoxin, Eisen, Metoprolol und Warfarin bei gleichzeitiger Verabreichung nicht.

Während der Erfahrungen nach der Markteinführung wurden Fälle von erhöhten Spiegeln des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH) bei Patienten, die Sevelamerhydrochlorid und Levothyroxin gleichzeitig erhielten, berichtet. Eine Verringerung der Konzentrationen von Cyclosporin und Tacrolimus, die zu einer Erhöhung der Dosis führt, wurde auch bei Transplantationspatienten berichtet, wenn Sevelamerhydrochlorid gleichzeitig verabreicht wurde, ohne dass dies klinische Folgen hatte (z. B. eine Abstoßung des Transplantats). Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

Klinische Studien

Die Fähigkeit von Renagel, den Serumphosphor bei CKD-Patienten an der Dialyse zu senken, wurde in sechs klinischen Studien nachgewiesen: eine doppelblinde, placebokontrollierte 2-Wochen-Studie (Renagel N=24); zwei offene, unkontrollierte 8-Wochen-Studien (Renagel N=220) und drei aktiv kontrollierte, offene Studien mit Behandlungsdauern von 8 bis 52 Wochen (Renagel N=256). Drei der aktiv-kontrollierten Studien werden hier beschrieben. Bei der einen handelt es sich um eine Crossover-Studie mit zwei 8-wöchigen Behandlungsabschnitten, in denen Renagel mit einer aktiven Kontrollgruppe verglichen wurde. Bei der zweiten handelt es sich um eine 52-wöchige Parallelstudie, in der Renagel mit einer aktiven Kontrollgruppe verglichen wurde. Die dritte ist eine 12-wöchige Parallelstudie, in der Renagel und die Aktiv-Kontrolle bei Peritonealdialyse-Patienten verglichen werden.

Aktiv-Kontroll, Cross-Over Studie bei Hämodialyse-Patienten

Vierundachtzig CKD-Patienten mit Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Phosphatbinder-Auswaschphase hyperphosphatämisch waren (Serumphosphor > 6,0 mg/dL), erhielten Renagel und die Aktiv-Kontrolle jeweils acht Wochen lang in zufälliger Reihenfolge. Die Behandlungszeiträume wurden durch eine zweiwöchige Phosphatbinder-Auswaschphase getrennt. Die Patienten begannen mit der Behandlung dreimal täglich zu den Mahlzeiten. Während jedes achtwöchigen Behandlungszeitraums konnte zu drei separaten Zeitpunkten die Dosis von Renagel um 1 Kapsel oder Tablette pro Mahlzeit (3 pro Tag) erhöht werden, um den Serumphosphor zu kontrollieren, und auch die Dosis von Active-Control konnte geändert werden, um eine Phosphatkontrolle zu erreichen. Beide Behandlungen verringerten den mittleren Serumphosphor signifikant um etwa 2 mg/dL (Tabelle 5).

Tabelle 5. Mittlerer Serumphosphor (mg/dL) zu Beginn und am Ende der Behandlung

	Renagel® (N=81)	Aktiv-Kontrolle (N=83)
Basiswert am Ende der Auswaschung	8.4	8.0
Endpunkt	6.4	5.9
Veränderung vom Ausgangswert zum Endpunkt (95% Konfidenzintervall)	-2,0* (-2,5, -1,5)	-2,1* (-2,6, -1.7)
*p<0,0001, Vergleich innerhalb der Behandlungsgruppe

Die Verteilung der Antworten ist in Abbildung 2 dargestellt. Die Verteilungen sind für Sevelamerhydrochlorid und die aktive Kontrolle ähnlich. Der Medianwert der Reaktion liegt in beiden Gruppen bei einer Senkung von etwa 2 mg/dL. Bei etwa 50 % der Patienten liegt die Senkung zwischen 1 und 3 mg/dL.

Abbildung 2. Prozentsatz der Patienten (Y-Achse), die eine Phosphorsenkung gegenüber dem Ausgangswert (mg/dL) erreichen, die mindestens so groß ist wie der Wert der X-Achse.

Die durchschnittliche tägliche Renagel-Dosis am Ende der Behandlung betrug 4,9 g (Bereich von 0,0 bis 12,6 g).

Parallelstudie mit aktiver Kontrolle bei Hämodialysepatienten

Zweihundert CKD-Patienten mit Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Auswaschphase für Phosphatbinder hyperphosphatämisch waren (Serumphosphor >5,5 mg/dL), wurden randomisiert und erhielten Renagel 800 mg Tabletten (N=99) oder eine aktive Kontrolle (N=101). Die beiden Behandlungen führten zu ähnlichen Senkungen des Serumphosphors. In Woche 52, unter Verwendung der „last-observation-carried-forward“-Beobachtung, verringerten sowohl Renagel als auch die Aktiv-Kontrolle den mittleren Serumphosphor signifikant (Tabelle 6).

Tabelle 6. Mittlerer Serumphosphor (mg/dL) und Ionenprodukt zu Studienbeginn und Veränderung von Studienbeginn bis Behandlungsende

	Renagel® (N=94)	Aktiv-Kontrolle (N=98)
Phosphor
Baseline	7.5	7,3
Änderung von der Basislinie am Endpunkt	-2,1	-1,8
Ca x Phosphor-Ionenprodukt
Basislinie	70.5	68,4
Veränderung vom Ausgangswert zum Endpunkt	-19,4	-14,2

Einundsechzig Prozent der Renagel-Patienten und 73 % der Kontrollpatienten beendeten die vollen 52 Wochen der Behandlung.

Abbildung 3, eine Darstellung der Phosphorveränderung gegenüber dem Ausgangswert für die Patienten, die die Behandlung abgeschlossen haben, veranschaulicht die Dauerhaftigkeit des Ansprechens bei Patienten, die die Behandlung fortsetzen können.

Abbildung 3. Mittlere Phosphorveränderung gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die eine 52-wöchige Behandlung abgeschlossen haben

Die durchschnittliche tägliche Renagel-Dosis am Ende der Behandlung betrug 6,5 g (Bereich von 0,8 bis 13 g).

Parallelstudie mit aktiver Kontrolle bei Peritonealdialysepatienten

Einhundertdreiundvierzig Peritonealdialysepatienten mit Hyperphosphatämie (Serumphosphor > 5,5 mg/dL) wurden nach einer zweiwöchigen Auswaschphase mit Phosphatbindern randomisiert und erhielten 12 Wochen lang Renagel® (N=97) oder die aktive Kontrollgruppe (N=46). Die durchschnittliche Tagesdosis von Renagel betrug am Ende der Behandlung 5,9 g (Bereich 0,8 bis 14,3 g). Es gab statistisch signifikante Veränderungen des Serumphosphors (p<0,001) für Renagel (-1,6 mg/dL vom Ausgangswert von 7,5 mg/dL), ähnlich wie in der aktiven Kontrollgruppe.