- Abstract
- 1. Einleitung
- 2. Material und Methoden
- 2.1. Probanden
- 2.2. Statistische Analyse
- 2.3. Einschränkung
- 3. Ergebnisse
- 3.1. Merkmale der Patienten
- 3.2. OS
- 3.3. Serum- und Aszites-Albumin-Spiegel und Serum-Aszites-Albumin-Gradienten
- 3.4. Glukosespiegel im Aszites
- 3.5. Anzahl der Koenozyten und Monozyten im Aszites, Verhältnis von Koenozyten zu Monozyten und NLR
- 3.6. Serum- und Aszites-LDH-Spiegel und Aszites-Serum-LDH-Verhältnis
- 4. Diskussion
- 5. Schlussfolgerungen
- Abkürzungen
- Einverständniserklärung
- Bekanntgabe
- Interessenkonflikte
- Beiträge der Autoren
- Danksagungen
Abstract
Um die Auswirkungen der biochemischen und zytologischen Eigenschaften von Blut, Serum und Aszites auf das Überleben von Patienten mit malignem Peritonealerguss (MPeE), einschließlich malignem Peritonealmesotheliom (MPeM) und Peritonealkarzinose (PC), zu bestimmen, haben wir eine retrospektive Studie an Patienten mit MPeE und gesunden Kontrollpersonen durchgeführt. Folgende potenzielle Prognosefaktoren wurden ermittelt: Alter, Geschlecht, Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) im Blut, Serumparameter, Aszites-Parameter, Serum-Aszites-Albumin-Gradient und das Aszites-Serum-LDH-Verhältnis. Im Vergleich zur Kontrollgruppe waren die Serumalbuminwerte in der MPeE-Gruppe signifikant niedriger und die NLR- und Serum-LDH-Werte signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Das Gesamtüberleben (OS) war bei Patienten mit MPeM länger als bei Patienten mit PC. Im Vergleich zu Patienten mit MPeM wiesen Patienten mit PC höhere NLR-Werte, Aszites-Glukosespiegel, Serum-Aszites-Albumin-Gradienten und Serum-LDH-Werte auf. Im Gegensatz dazu waren die Albuminwerte im Aszites und die LDH-Verhältnisse zwischen Aszites und Serum niedriger. Univariate Analysen ergaben, dass die NLR, die Serum-LDH-Werte, die Aszites-LDH-Werte, die Aszites-Koanozytenwerte und die Aszites-Kozyten-Monozyten-Verhältnisse das OS beeinflussten. Multivariate Analysen identifizierten nur die LDH-Werte im Serum und im Aszites als unabhängige Prognosefaktoren.
1. Einleitung
Maligner Peritonealerguss (MPeE) ist ein Marker, der häufig auf eine fortgeschrittene bösartige Erkrankung hinweist, und maligner Aszites ist ein schwerwiegendes prognostisches Zeichen. Bei den Tumoren, die eine Karzinomatose verursachen, handelt es sich in der Regel um sekundäre peritoneale Oberflächenmalignome wie Eierstock-, Kolorektal-, Pankreas- und Uterusmalignome. Andere Ursachen sind extra-abdominale Tumoren, die von Lymphomen, Lungen- und Brustkrebs herrühren, sowie einige wenige Primärtumore wie das maligne Mesotheliom des Bauchfells (MPeM). Maligner Aszites macht etwa 10 % der Fälle von Aszites aus. Das Überleben ab dem Zeitpunkt der Diagnose ist bei dieser Patientenpopulation schlecht, und es gibt nur begrenzte therapeutische Optionen mit dem Ziel, die Symptome zu lindern, zu denen Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie gehören.
Palliative Verfahren können die Lebensqualität verbessern. Daher sind zuverlässige prognostische Parameter, die sich leicht in die klinische Praxis integrieren lassen, unerlässlich. Derzeit gibt es nur wenige Studien, die sich mit den Prädiktoren für das Überleben von Krebspatienten befassen. In diesen Studien werden Alter, Geschlecht, Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis im Blut (NLR), Serumalbuminspiegel, Serumlaktatdehydrogenase (LDH), Aszites-Parameter und der Serum-Aszites-Albumin-Gradient ermittelt, die mit der Prognose von Patienten mit multiplen Tumoren in Verbindung gebracht werden können. Allerdings konzentrieren sich nur wenige Studien auf den oben genannten Index von Patienten mit MPeE, insbesondere auf die Beziehung zwischen dem LDH-Spiegel im Aszites und der Prognose von Patienten mit MPeE.
Hier präsentieren wir Untersuchungen zu den prognostischen Faktoren von Blut, Serum und Aszites von Patienten mit malignem Aszites. Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um festzustellen, ob das Überleben der Patienten durch die Art des Peritonealhöhlentumors und durch die Parameter von Blut, Serum und Peritonealflüssigkeit beeinflusst wird, und um den relativen Beitrag jedes dieser potenziellen Prädiktoren zum Überleben zu bestimmen.
2. Material und Methoden
Die Ethikkommission des Zentralkrankenhauses der Stadt Cangzhou, Cangzhou, Hebei, China, hat diese Studie genehmigt.
2.1. Probanden
Die Patienten wurden wegen Aszites ins Krankenhaus eingeliefert, und diejenigen, die für die Studie in Frage kamen, wiesen ein diffuses MPeM ohne andere Primärtumore auf; Patienten mit PC wurden anhand von bildgebenden, peritonealen histopathologischen und immunhistochemischen Tests identifiziert, die vor der Behandlung durchgeführt wurden. Ausschlusskriterien waren: Herzversagen, Nierenversagen, Leberzirrhose oder andere Ursachen für Aszites sowie eine Operation während der Nachbehandlung. Wir führten eine retrospektive Analyse der biochemischen Daten und des Gesamtüberlebens (OS) von 43 Patienten mit MPeM und 82 mit PC durch, die von Januar 2012 bis Januar 2017 in unserem Krankenhaus behandelt wurden. Zweiunddreißig alters- und geschlechtsgleiche gesunde Probanden dienten als Kontrollen.
Wir sammelten Informationen über Alter, Geschlecht, Ort des Primärtumors, NLR, Serumalbuminspiegel, Serum-LDH-Spiegel, Aszites-Parameter (Glukose, Albumin, LDH, Koenozyten, Monozyten und Koenozyten-Monozyten-Verhältnis), den Serum-Aszites-Albumin-Gradienten und Aszites-Serum-LDH-Verhältnisse. Das OS wurde vom Zeitpunkt der Diagnose bis zum Tod gemessen. Zensierte Daten wurden verwendet, wenn der Patient noch lebte oder nicht mehr zur Nachbeobachtung zur Verfügung stand. Diese Daten wurden aus den Krankenakten oder durch Telefonanrufe bei den Angehörigen der Patienten gewonnen.
2.2. Statistische Analyse
Berechnungen wurden mit SPSS Version 16.0 (Chicago, IL, USA) durchgeführt. Für den Vergleich kategorischer Daten wurde der Chi-Quadrat-Test verwendet, für den Vergleich normalverteilter kontinuierlicher Variablen der t-Test, und kontinuierliche Variablen, die nicht normalverteilt sind, werden als Mediane und Bereiche ausgedrückt. Der nichtparametrische Mann-Whitney-U-Test wurde verwendet, um die signifikanten Unterschiede zwischen zwei Gruppen zu vergleichen. Kontinuierliche Variablen, die nicht normalverteilt sind, werden als Medianwerte angegeben. Die Beziehung zwischen den prognostischen Faktoren und den Ergebnissen wurde anhand einer univariaten Kaplan-Meier-Überlebensanalyse modelliert. Statistische Vergleiche wurden mit der Kaplan-Meier-Methode und dem Log-Rank-Test durchgeführt. Die multivariate Cox-Regressionsmethode wurde zur Untersuchung der Auswirkungen unabhängiger Variablen (prognostische Faktoren) auf das OS verwendet. Die Ergebnisse der Cox-Regressionsmodellierung werden als Hazard Ratio (HR) mit zugehörigen 95%-Konfidenzintervallen (CI) dargestellt. zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied an.
2.3. Einschränkung
Es gibt einige Einschränkungen in unserer Studie. Die Stichprobengröße ist in einigen Kategorien klein. Die Einschlusskriterien sind weit gefasst, und es besteht ein gewisser Grad an Heterogenität bei Patienten mit verschiedenen Arten von Primärtumoren, und das retrospektive Studiendesign ist mit einer inhärenten Verzerrung verbunden. Für unsere Berechnungen wurden sowohl univariate als auch multivariate statistische Vergleiche herangezogen, und es ist bekannt, dass die univariate Methode die Effektgröße überbewerten kann. Bei den von uns ausgewählten Parametern handelte es sich um solche, die in der klinischen Praxis häufig verwendet werden, und es sollten weitere Parameter untersucht werden. Daher ist eine weitere prospektive Studie mit einer großen Stichprobe erforderlich.
3. Ergebnisse
3.1. Merkmale der Patienten
Tabelle 1 zeigt die Merkmale der Patienten. Von den Patienten mit MPeE waren 49 (39,2 %) männlich und 76 (60,8 %) weiblich (Verhältnis Männer zu Frauen = 1 : 1,55).
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3.2. OS
Tabelle 2 und Abbildung 1 zeigen die OS-Analyse nach der Art des Primärtumors. Die Patienten hatten eine mittlere Überlebenszeit von 8 Monaten (Bereich 1-42 Monate). Die Überlebenszeit wurde in Monaten und nicht in Tagen berechnet, da Monate die in vielen Studien verwendete Standardzeitvariable sind. Tabelle 2 zeigt die Überlebensanalyse nach der Art des Primärtumors wie folgt: 11 Monate für MPeM, 9,5 Monate für Eierstockkrebs, 7 Monate für Magen-Darm-Krebs und 6 Monate für Leber-, Gallen- und Pankreaskrebs. Patienten mit MPeE, die mit MPeM assoziiert waren, überlebten länger (11 Monate; Spanne: 1-42 Monate) als Patienten, deren Krebs an anderen Stellen lokalisiert war. Patienten mit Leber-, Gallen- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs hatten die kürzeste Überlebenszeit (6 Monate; Spanne 1-25 Monate). Das OS von Patienten mit primärem Peritonealkarzinom – MPeM – war signifikant länger als das OS von Patienten mit PC () (Tabelle 3).
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3.3. Serum- und Aszites-Albumin-Spiegel und Serum-Aszites-Albumin-Gradienten
Im Vergleich zu den Probanden der Kontrollgruppe waren die Serum-Albumin-Spiegel bei Patienten mit MPeE signifikant niedriger () (Tabelle 4). Es gab keinen signifikanten Unterschied im Serumalbumin zwischen Patienten mit MPeM und Patienten mit PC (Tabelle 3). Die Ergebnisse der Kaplan-Meier-Methode und des Log-Rank-Tests zeigen jedoch, dass der Serumalbuminspiegel keinen signifikanten Einfluss auf das OS hat (Tabelle 5). Der Aszites-Albumin-Spiegel war bei Patienten mit MPeM signifikant höher als bei Patienten mit PC () (Tabelle 3) und war kein signifikanter prognostischer Faktor (Tabelle 5). Der Serum-Aszites-Albumin-Gradient war bei Patienten mit MPeM niedriger als bei Patienten mit PC () (Tabelle 3). Unter den Patienten mit PC gab es 7 mit massiver Lebermetastasierung, und ihre Serum-Aszites-Albumin-Gradienten (17,37 ± 3,48 g/L) waren besonders hoch im Vergleich zu denen von Patienten mit MPeM (6,74 ± 3,32 g/L) (). Die Serum-Azit-Albumin-Gradienten von Patienten mit MPeM waren jedoch immer noch deutlich niedriger als die von Patienten mit PC, mit Ausnahme der Patienten mit massiven Lebermetastasen (8,68 ± 3,60 g/L) (). Diese Variable war jedoch nicht signifikant mit dem OS assoziiert (Tabelle 5).
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aUnivariate Analyse: Kaplan-Meier-Methode; bmultivariate Analyse: Cox-Regressionsmethode.
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3.4. Glukosespiegel im Aszites
Die Glukosespiegel im Aszites waren bei Patienten mit MPeM signifikant niedriger als bei Patienten mit PC () (Tabelle 3). Der Aszites-Glukosespiegel wurde jedoch nicht als signifikanter prognostischer Faktor identifiziert (Tabelle 5).
3.5. Anzahl der Koenozyten und Monozyten im Aszites, Verhältnis von Koenozyten zu Monozyten und NLR
Die Anzahl der Koenozyten und Monozyten im Aszites und das Verhältnis von Koenozyten zu Monozyten bei Patienten mit MPeM und Patienten mit PC waren nicht signifikant unterschiedlich (Tabelle 3). Die univariate Kaplan-Meier-Analyse ergab, dass ein kürzeres Überleben signifikant mit einer höheren Anzahl von Asziteskoenozyten () (Abbildung 2) und einem höheren Asziteskoenozyten-zu-Monozyten-Verhältnis () (Abbildung 3) zusammenhing. Die Cox-Proportional-Hazards-Analyse ergab jedoch, dass die Anzahl der Aszites-Coenozyten oder das Aszites-Coenozyten-zu-Monozyten-Verhältnis nicht mit dem OS assoziiert war (Tabelle 5).
Im Vergleich zu gesunden Kontrollen war die NLR von Patienten mit MPeE signifikant höher () (Tabelle 4), und die NLR war bei Patienten mit PC signifikant höher als bei Patienten mit MPeM. Die univariate Kaplan-Meier-Analyse ergab, dass ein kürzeres Überleben mit einer höheren NLR zusammenhing () (Abbildung 4), obwohl die Cox-Proportional-Hazards-Analyse ergab, dass der Unterschied nicht signifikant war () (Tabelle 5).
3.6. Serum- und Aszites-LDH-Spiegel und Aszites-Serum-LDH-Verhältnis
Die LDH-Spiegel im Serum waren bei Patienten mit MPeE () signifikant höher als bei gesunden Kontrollen (Tabelle 4) und bei Patienten mit PC signifikant höher als bei Patienten mit MPeM () (Tabelle 3). Bei den LDH-Werten im Aszites gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Patientengruppen () (Tabelle 3). Das Verhältnis zwischen Aszites und Serum-LDH war bei Patienten mit MPeM signifikant höher als bei Patienten mit PC () (Tabelle 3).
Die univariate Kaplan-Meier-Analyse ergab, dass ein niedrigeres OS signifikant mit erhöhten Aszites- und Serum-LDH-Spiegeln assoziiert war ( bzw. ,) (Abbildungen 5 und 6) (Tabelle 5). Die Cox-Proportional-Hazards-Analyse ergab, dass Aszites und Serum-LDH-Spiegel ( und , bzw. ) unabhängige prognostische Faktoren waren, die mit dem OS von Patienten mit MPeE in Verbindung gebracht wurden (Tabelle 5).
4. Diskussion
MPeE bleibt eine der größten onkologischen Herausforderungen. Die Prognose ist regelmäßig düster und die Hoffnung auf eine wirksame Behandlung begrenzt. Das TNM-Stadium, der pathologische Subtyp und der Leistungsstatus wurden in der klinischen Praxis durchweg als prognostische Faktoren für Krebs identifiziert. Diese Faktoren sind jedoch unzureichend, um die individuelle Behandlung von Patienten mit MPeE zu steuern. Um diese Probleme anzugehen, haben wir eine retrospektive Studie durchgeführt, um prognostische Faktoren für Patienten mit MPeE zu ermitteln.
Die Diagnose MPeE bedeutet in der vorliegenden Studie ein schlechtes Überleben von 8 Monaten (Median). Das OS war bei Patienten mit primärem Peritonealkarzinom (MPeM) signifikant länger als bei Patienten mit metastasiertem Peritonealkarzinom, was mit den Ergebnissen früherer Studien übereinstimmt.
Wir teilten die Probanden der Studie in zwei Gruppen ein, je nach Median von Alter, Geschlecht, Blutbestandteilen, Serum- und Aszitesparametern. Weibliches Geschlecht und ein Alter von < 67 Jahren waren in Übereinstimmung mit anderen Studien mit einer längeren Überlebenszeit assoziiert, obwohl die Beziehung statistisch nicht signifikant war.
Es wird berichtet, dass die Qualität des Aszites von Patienten mit Peritonealkarzinose durch positive Zytologie, hohe Aszites-Proteinwerte und einen niedrigen Serum-Aszites-Albumin-Gradienten gekennzeichnet ist. In der vorliegenden Studie waren die Serumalbuminwerte bei Patienten mit MPeE im Vergleich zu denen der Kontrollgruppe signifikant niedriger. Patienten mit MPeM hatten ein längeres OS, höhere Aszites-Albuminwerte und einen niedrigeren Serum-Aszites-Albumin-Gradienten als Patienten mit PC. Unseres Wissens nach kann PC mit massiven Lebermetastasen und einem breiten Serum-Aszites-Albumin-Gradienten einhergehen. Wir untersuchten auch die Untergruppe mit massiven Lebermetastasen bei Patienten mit PC und stellten fest, dass der Serum-Aszites-Albumin-Gradient bei Patienten mit MPeM immer noch deutlich niedriger war als bei Patienten mit PC, mit Ausnahme der Patienten mit massiven Lebermetastasen. In der vorliegenden Studie wurden jedoch nicht die Albuminwerte in Serum und Aszites und der Einfluss des Serum-Aszites-Albumin-Gradienten auf die Überlebenszeit bestimmt.
Krebszellen senken die Konzentration von Glukose im Aszites. Hier wurde festgestellt, dass die Glukosekonzentration im Aszites bei Patienten mit MPeM deutlich niedriger war als bei Patienten mit PC. Niedrige Glukosekonzentrationen im Aszites wurden mit einer erhöhten Tumorlast in Verbindung gebracht, obwohl die hier untersuchten Patienten mit MPeM ein längeres Überleben hatten. Daher sind die niedrigeren Glukosekonzentrationen wahrscheinlich durch die längere Persistenz eines primären MPeM in der Bauchhöhle zu erklären.
Viele neuere Studien konzentrieren sich auf Entzündungen bei Krebs. Die periphere Blut-NLR ist ein einfacher und wertvoller Indikator, der das Ausmaß einer systemischen Entzündungsreaktion bei Patienten mit Krebs widerspiegeln kann. In der vorliegenden Studie wiesen Patienten mit MPeE im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen höhere NLR-Werte auf, und die NLR-Werte waren bei PC-Patienten höher als bei Patienten mit MPeM. Die univariate Kaplan-Meier-Analyse ergab, dass ein kürzeres Überleben mit höheren NLRs verbunden war. Dieser Zusammenhang lässt sich durch die wichtige Rolle der NLR bei der lokalen Invasion und Metastasierung von Tumoren erklären. Ein höherer Prozentsatz von Neutrophilen im Aszites wurde ebenfalls mit einer kürzeren Überlebenszeit in Verbindung gebracht, was zeigte, dass ein kürzeres Überleben mit einem signifikanten Anstieg der Anzahl von Aszites-Coenozyten verbunden war, begleitet von einem zunehmenden Verhältnis von Coenozyten zu Monozyten.
LDH, als Regulator von Hypoxie, spielt eine entscheidende Rolle bei der anaeroben Glykolyse bei Krebs. Der LDH-Serumspiegel, der kostengünstig und einfach zu messen ist, dient als prognostischer Faktor für Patienten mit malignem Mesotheliom und anderen soliden Tumoren. Ein hoher LDH-Spiegel im Pleuraspalt und sein Zusammenhang mit einer schlechten Überlebensrate wurden in gemischten Krebsgruppen berichtet. Hier fanden wir heraus, dass die LDH-Konzentration im Serum bei Patienten mit MPeE im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen signifikant höher war, was darauf hindeutet, dass die LDH-Konzentration im Serum ein spezifischer diagnostischer Marker ist, der Patienten mit MPeE von gutartigen Läsionen unterscheidet. Außerdem stellten wir fest, dass Patienten mit PC höhere Serum-LDH-Werte aufwiesen und ein kürzeres Überleben hatten als Patienten mit MPeM. Der Grund für dieses Phänomen könnte darin liegen, dass PC häufig eine fortgeschrittene bösartige Erkrankung ist und ein schwerwiegendes prognostisches Zeichen, das mit einer erhöhten LDH im Serum einhergeht, im Vergleich zu MPeM.
Seltene Studien befassen sich mit den LDH-Werten im Aszites von Patienten mit MPeE oder deren Zusammenhang mit dem Überleben. Hier fanden wir, dass es keinen signifikanten Unterschied in den LDH-Werten im Aszites zwischen Patienten mit MPeM und solchen mit PC gab, obwohl das LDH-Verhältnis zwischen Aszites und Serum bei Patienten mit MPeM höher war. Der Grund für diese Befunde könnte darin liegen, dass MPeM vom Peritoneum ausgeht; daher ist die Tumorlast des Peritoneums mit diffuser und anhaltender Infiltration hoch, was mit einer stärkeren Gewebeschädigung durch anaerobe Glykolyse und hohen LDH-Werten im Aszites einhergeht. Das Hauptwachstumsmuster von MPeM ist die peritoneale Infiltration, und Metastasen sind äußerst selten, während das Hauptwachstumsmuster von PC die diffuse Ausbreitung durch das Gefäßsystem und die Lymphe ist, was die höheren LDH-Werte im Serum im Vergleich zu Patienten mit MPeM erklären könnte. Daher ist der LDH-Wert im Serum aussagekräftiger für Patienten mit PC, und der LDH-Wert im Aszites ist ein nützlicherer prognostischer Faktor für MPeM.
In der vorliegenden Studie sagten hohe LDH-Werte im Serum und im Aszites ein schlechtes Überleben voraus, was mit der Verwendung des LDH-Wertes als signifikanter Indikator für die Überlebensaussichten übereinstimmt. Somit kann LDH klinisch zur Auswahl der optimalen therapeutischen Strategie eingesetzt werden, und Patienten mit niedrigen LDH-Werten in Serum und Aszites können als geeignet für Maßnahmen angesehen werden, die eine nachhaltigere Wirkung haben. Wenn die erwartete Überlebenszeit kurz ist, sollten weniger invasive Verfahren in Betracht gezogen werden (z. B. wiederholte Bauchspiegelung zur Linderung der Symptome). Außerdem scheint die Hemmung der LDH für die individuelle Behandlung von Krebserkrankungen vielversprechend zu sein.
5. Schlussfolgerungen
Die Überlebenszeit variierte je nach Art des Primärtumors bei Patienten mit MPeE. Das OS war bei Patienten mit MPeM im Vergleich zu Patienten mit PC signifikant länger. Die LDH-Werte im Serum und Aszites waren unabhängige Prädiktoren für das Überleben von Patienten mit MPeE. Als prognostischer Marker ist die Serum-LDH aussagekräftiger für die Vorhersage der Prognose von Patienten mit PC und die Aszites-LDH für die Vorhersage der Prognose von Patienten mit MPeM. Die Messung des LDH-Spiegels im Serum und im Aszites kann daher in der klinischen Praxis aufgrund des größeren Komforts und der geringeren Kosten sinnvoll sein. Die Berücksichtigung dieser Faktoren könnte es den Ärzten ermöglichen, präzisere Prognosen zu erstellen und individuelle Behandlungsstrategien für Patienten mit MPeE zu entwickeln. Zukünftige prospektive randomisierte Studien mit standardisierten LDH-Cut-off-Werten sind gerechtfertigt, um die statistische Aussagekraft zu verbessern.
Abkürzungen
| MPeE: | Maligner Peritonealerguss |
| MPeM: | Malignes Peritonealmesotheliom |
| PC: | Peritonealkarzinose |
| NLR: | Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis |
| LDH: | Laktatdehydrogenase |
| OS: | Gesamtüberleben. |
Einverständniserklärung
Für die Veröffentlichung dieses Artikels und der dazugehörigen Bilder wurde eine schriftliche Einverständniserklärung der Patienten oder der nächsten Angehörigen der Patienten eingeholt. Eine Kopie der schriftlichen Einwilligung kann von der Redaktion dieser Zeitschrift eingesehen werden.
Bekanntgabe
Das vorliegende Manuskript wurde als Poster präsentiert, das unter folgendem Link verfügbar ist: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1751-2980.12518/abstract;jsessionid=0377D90903259CB9049DE12B9F0A1FAC.f04t01.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.
Beiträge der Autoren
Shan-shan Su und Guo-qi Zheng entwarfen die Studie und schrieben die Arbeit. Wen-jie Yin, Yu-fei Liang, Ying-ying Liu und Hui Song sammelten die Daten. Ning-ning Sun und Yu-xin Yang analysierten die Daten. Alle Autoren lasen und genehmigten das endgültige Manuskript.
Danksagungen
Diese Arbeit wurde vom Cangzhou Science and Technology Research and Development Plan (Nr. 1213018ZD) genehmigt.