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Humanes Choriongonadotropin

Das am meisten untersuchte Hormonprodukt des Trophoblasten ist hCG. In der Schwangerschaft ist dieses Glykoprotein von entscheidender Bedeutung, da es den Gelbkörper vor der Rückbildung bewahrt und so die Progesteronsekretion durch die Granulosazellen der Eierstöcke aufrechterhält. Seine Nützlichkeit als diagnostischer Marker für eine Schwangerschaft ergibt sich aus der Tatsache, dass es möglicherweise eines der frühesten sezernierten Produkte des Konzeptus ist. In der Schwangerschaft erreicht die plazentare hCG-Produktion ihren Höhepunkt zwischen der achten und zehnten Schwangerschaftswoche und pendelt sich für den Rest der Schwangerschaft auf einem niedrigeren Niveau ein.

Die einzige definitiv bekannte Funktion von hCG ist die Unterstützung des Gelbkörpers (CL), der etwa am achten Tag nach dem Eisprung, einen Tag nach der Einnistung, die Funktion von LH übernimmt, wenn b-hCG erstmals im mütterlichen Blut nachgewiesen werden kann. Im 8-Zell-Stadium wurde hCG mit molekularbiologischen Techniken im Embryo nachgewiesen.

Die Einnistung erfolgt 5-6 Tage nach dem Eisprung, und hCG muss bis 10 Tage nach dem Eisprung (4 Tage nach der Ovulation) erscheinen, um den Gelbkörper zu retten. Daher sollte sich die Blastozyste innerhalb eines engen Zeitfensters einnisten. Die hCG-Stimulation des CL hat eine tägliche Sekretion von 25 mg P und 0,5 mg E2. Die hCG-Genexpression ist sowohl im Zytotrophoblasten als auch im Synzytiotrophoblasten vorhanden, aber es wird hauptsächlich im Synzytiotrophoblasten synthetisiert. Die mütterliche zirkulierende hCG-Konzentration liegt zum Zeitpunkt der erwarteten, aber ausgebliebenen Menstruation bei etwa 100 IU/L. Eine maximale Konzentration von etwa 100.000 IU/L im mütterlichen Kreislauf wird in der 8. bis 10. Schwangerschaftswoche erreicht. Es gibt zwei klinische Zustände, bei denen hCG-Titer im Blut besonders hilfreich sind: Die trophoblastische Erkrankung und Eileiterschwangerschaften. Die trophoblastische Erkrankung zeichnet sich durch sehr hohe b-hCG-Werte aus (3-100 mal höher als bei einer normalen Schwangerschaft). Die ektopische Produktion von a- und b-hCG durch nicht-trophoblastische Tumoren ist selten, kommt aber vor.

Das humane Plazenta-Laktogen (hPL) wird hauptsächlich in den mütterlichen Kreislauf ausgeschieden, die meisten seiner Funktionen finden an Wirkorten im mütterlichen Gewebe statt. Man nimmt an, dass humanes Plazentalaktogen für den deutlichen Anstieg der mütterlichen Plasmakonzentrationen des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) verantwortlich ist, wenn sich die Schwangerschaft dem Ende nähert. Humanes Plazenta-Laktogen übt während der Schwangerschaft über IGF-I metabolische Wirkungen aus. Es wird mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht, steigert die Insulinsekretion, die die Lipolyse stimuliert, erhöht die zirkulierenden freien Fettsäuren und hemmt die Glukoneogenese; im Endeffekt wirkt es der Insulinwirkung entgegen, induziert Glukoseintoleranz sowie Lipolyse und Proteolyse im mütterlichen System. Daher wird in der klinischen Praxis die Bedeutung eines universellen Screenings auf abnorme Blutzuckerwerte zu Beginn des dritten Trimesters hervorgehoben.

Die Kalziumkonzentration im Fötus wird durch die Bewegung von Kalzium aus dem mütterlichen Kompartiment durch die Plazenta reguliert. Um das fetale Knochenwachstum aufrechtzuerhalten, werden im mütterlichen Kompartiment Anpassungen vorgenommen, die einen ausreichenden Nettotransfer von Kalzium zum Fötus gewährleisten. Zu den Veränderungen im mütterlichen Kompartiment, die eine Kalziumakkumulation ermöglichen, gehören die Erhöhung der mütterlichen Nahrungsaufnahme, die Erhöhung des mütterlichen D3-Spiegels und die Erhöhung des Parathormonspiegels.

Progesteronzusatz in der Schwangerschaft: Eine immunologische Therapie

Es gibt mehrere Studien zum Verständnis der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft durch Progesteron. Es hat sich gezeigt, dass Progesteron die von Th2-Zellen produzierten Zytokine erhöht, die gegenüber den von Th1-Zellen produzierten Zytokinen überwiegen, was zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft beiträgt. In der Frühschwangerschaft des Menschen dominieren Th2-Zellen in der Dezidua. Die Th2-Zytokine IL-4 und IL-6 induzieren die Freisetzung von hCG aus Trophoblasten, und das hCG stimuliert die Progesteronproduktion des Gelbkörpers in der Schwangerschaft. Es hat sich gezeigt, dass Progesteron die Sekretion von Th2-Zytokinen stimuliert und die Sekretion von Th1-Zytokinen reduziert. Daher wird die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft den Zytokinen vom Typ Th2 zugeschrieben. Diese Rolle bei der Kontrolle des Immun- und Hormonsystems, die die Funktion der Trophoblasten an der Einnistungsstelle fördert, scheint interessant zu sein.4 Der Einsatz von Gestagen bei drohendem Abort ist umstritten.5

Progesteron bei wiederholten Fehlgeburten

Progesteron wird seit einigen Jahren eingesetzt, noch bevor die immunmodulatorischen Eigenschaften von Progesteron bekannt waren. Seither wurden Studien von unterschiedlicher Qualität durchgeführt, um den Nutzen einer Gestagenergänzung bei betroffenen Frauen zu belegen. In einer Studie mit 146 Frauen, die im ersten Trimester der Schwangerschaft leichte oder mäßige vaginale Blutungen hatten, wurde randomisiert, ob sie orales Dydrogesteron (10 mg b.i.d.) (n=86) oder keine Behandlung (n=60) erhielten. Die Behandlung mit Dydrogesteron wurde bis 1 Woche nach Abklingen der Blutung fortgesetzt. Die Häufigkeit von Fehlgeburten war in der Dydrogesteron-Gruppe signifikant niedriger als in der unbehandelten Gruppe (17,5 % gegenüber 25 %; P<0,05).6 Die meisten der zitierten klinischen Studien zeigten einen Trend zu besseren Schwangerschaften und höheren Lebendgeburtenraten in der Gestagen-Behandlungsgruppe, aber leider waren viele Studien schlecht konzipiert und wiesen methodische Schwächen auf.7 Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine unterstützende Behandlung in der Frühschwangerschaft einen signifikant positiven Effekt auf das Schwangerschaftsergebnis hat. Frauen mit ungeklärtem rezidivierendem Schwangerschaftsverlust sollten hinsichtlich der Möglichkeit einer erfolgreichen Schwangerschaft ohne jegliche Behandlung außer einer unterstützenden Therapie wie Folsäure- oder Vitaminsupplementierung beraten werden.7,8 Die Art der Verabreichung von Gestagenen wird in verschiedenen Formulierungen angeboten, doch wird im Allgemeinen die ausschließliche Verwendung von Gestagenen ohne jegliche (anti-)androgene oder (anti-)östrogene Wirkung empfohlen. Gestagenergänzung gibt es als Vaginalzäpfchen (0,4 g/Tag, vorzugsweise abends, da natürliches Progesteron Müdigkeit verursachen kann), intramuskuläre Injektion (250 mg Hydroxyprogesteron wöchentlich) oder orale Einnahme (z.B. 10 mg Dydrogesteron, das Stereoisomer des natürlichen Progesterons.9

Progesteron-Supplementierung nach assistierter Reproduktionstechnologie

Die Verwendung der Progesteron-Supplementierung in ART-Zyklen ist besser geklärt.10 Die Dauer der Progesteron-Supplementierung nach Reproduktionstechnologie (ART) wurde in einer retrospektiven Kohortenstudie untersucht. Eine Gruppe erhielt die Progesteron-Supplementierung während des ersten Schwangerschaftstrimesters (Ersttrimester-Protokoll) bis zur 12. Woche, bei der zweiten Gruppe wurde das Progesteron nach einem positiven Beta-hCG-Test 2 Wochen nach der Entnahme abgesetzt (Luteal-Protokoll). Die Rate der klinischen Schwangerschaften nach 7 Wochen (81,8 % Lutealprotokoll vs. 85,8 % Ersttrimesterprotokoll) und die Lebendgeburtenrate (76,8 % Lutealprotokoll vs. 75,0 % Ersttrimesterprotokoll) waren ähnlich. Es zeigte sich ein Trend zu einer höheren Rate an Schwangerschaftsverlusten nach 7 Wochen in der Ersttrimester-Protokoll-Gruppe (15,5 % gegenüber 4,4 %), was darauf hindeutet, dass eine Progesteron-Supplementierung im ersten Trimester die Frühschwangerschaft bis zur 7. Woche unterstützen kann, indem sie Fehlgeburten hinauszögert, aber die Lebendgeburtenrate nicht verbessert. Es gibt randomisierte Studien, die den routinemäßigen Einsatz einer Lutealunterstützung bei ART-Zyklen mit GnRH-Agonisten oder -Antagonisten unterstützen. Neunundfünfzig Studien wurden in eine Übersichtsarbeit aufgenommen, um die Unterstützung der Lutealphase mit hCG im Vergleich zu Placebo oder keiner Behandlung im Hinblick auf die Erhöhung der Schwangerschaftsraten zu bewerten. Die Unterstützung der Lutealphase mit hCG oder Progesteron nach einer assistierten Reproduktion führt zu einer erhöhten Schwangerschaftsrate. HCG liefert keine besseren Ergebnisse als Progesteron und ist mit einem größeren OHSS-Risiko verbunden, wenn es zusammen mit GnRHa eingesetzt wird. Der optimale Verabreichungsweg für Progesteron ist noch nicht geklärt.11 In einer Übersichtsarbeit wurde ein signifikanter Effekt zugunsten von Progesteron zur Unterstützung der Lutealphase festgestellt, wobei synthetisches Progesteron gegenüber mikronisiertem Progesteron bevorzugt wurde.12

Vorbeugung wiederholter Frühgeburten durch 17-Alpha-Hydroxyprogesteroncaproat

Frühgeburten sollten antizipiert und verhindert werden, um die perinatale Morbidität und Mortalität zu senken. Frauen, die bereits eine spontane Frühgeburt hatten, haben ein stark erhöhtes Risiko für Frühgeburten in nachfolgenden Schwangerschaften. Die Ergebnisse mehrerer kleiner Studien deuten darauf hin, dass 17-Alpha-Hydroxyprogesteron-Caproat (17P) das Risiko einer Frühgeburt verringern kann. Es wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit schwangeren Frauen mit einer dokumentierten Vorgeschichte von spontanen Frühgeburten durchgeführt.13 Insgesamt wurden 19 klinische Zentren für die Studie ausgewählt und schwangere Frauen im Alter von 16 bis 20 Schwangerschaftswochen eingeschlossen, die von einem zentralen Datenzentrum im Verhältnis 2:1 nach dem Zufallsprinzip entweder wöchentliche Injektionen von 250 mg 17P oder wöchentliche Injektionen eines inerten Öl-Placebos erhielten; die Injektionen wurden bis zur Entbindung oder bis zur 36 Schwangerschaftswoche fortgesetzt. Die Behandlung mit 17P verringerte signifikant das Risiko einer Entbindung in weniger als 37 Schwangerschaftswochen, das in der Progesterongruppe 36,3 Prozent gegenüber 54,9 Prozent in der Placebogruppe betrug; das relative Risiko einer Entbindung in weniger als 35 Schwangerschaftswochen lag bei 20,6 Prozent gegenüber 30,7 Prozent; und die Entbindung in weniger als 32 Schwangerschaftswochen betrug 11,4 Prozent gegenüber 19,6 Prozent. Die Inzidenz von nekrotisierender Enterokolitis und intraventrikulären Blutungen bei Säuglingen von Frauen, die mit 17P behandelt wurden, war signifikant niedriger und es wurde weniger zusätzlicher Sauerstoff benötigt. Die Studie kam daher zu dem Schluss, dass wöchentliche Injektionen von 17P bei Frauen, die ein besonders hohes Risiko für Frühgeburten aufwiesen, zu einer erheblichen Verringerung der Rate wiederholter Frühgeburten führten und die Wahrscheinlichkeit mehrerer Komplikationen bei ihren Kindern verringerten. In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde berichtet, dass die Anwendung von intramuskulärem 17-Alpha-Hydroxyprogesteron-Caproat (17P) oder intravaginalen mikronisierten Progesteronzäpfchen bei Frauen mit Frühgeburtsrisiko die Frühgeburtenrate senkte.14 Die Halbwertszeit von 17P wurde auf etwa 7,8 Tage geschätzt. Die Art der Verabreichung spielt eine wichtige Rolle für das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil des Arzneimittels. Oral verabreichtes Progesteron wurde bisher nicht zur Vorbeugung von Frühgeburten eingesetzt, da es im ersten Durchgang über die Leber verstoffwechselt wird, es an Daten zur Wirksamkeit mangelt, das Nebenwirkungsprofil hoch ist und die Plasmakonzentrationen extrem schwanken. Die vaginale Verabreichung von Progesteron vermeidet den hepatischen First-Pass-Stoffwechsel und ist mit einer schnellen Resorption, einer hohen Bioverfügbarkeit und lokalen endometrialen Effekten verbunden.15 Die vaginale Verabreichung bietet keine lokalen Schmerzen und nur wenige Nebenwirkungen, ist aber mit variablen Blutkonzentrationen verbunden.16 Die Wirksamkeit von Progesteron zur tokolytischen Erhaltungstherapie nach drohenden vorzeitigen Wehen wurde in einer randomisierten kontrollierten Studie untersucht.17 Die Studie wurde an 70 Frauen durchgeführt, die Symptome einer drohenden Frühgeburt aufwiesen und nach dem Stillstand der Uterusaktivität randomisiert einer Progesterontherapie oder keiner Behandlung unterzogen wurden. Ziel dieser Studie war es festzustellen, ob die Supplementierung von vaginalem Progesteron nach der Hemmung von Frühgeburten mit einer verlängerten Latenzzeit und einer geringeren Häufigkeit von Frühgeburten verbunden ist. Die Behandlungsgruppe erhielt bis zur Entbindung täglich ein Progesteronzäpfchen (400 mg), die Kontrollgruppe erhielt keine Behandlung. Die Studie kam zu dem Schluss, dass die Anwendung eines vaginalen Progesteronzäpfchens nach erfolgreicher parenteraler Tokolyse mit einer längeren Latenzzeit vor der Entbindung verbunden war, aber die Häufigkeit von Wiedereinweisungen wegen vorzeitiger Wehen nicht verringern konnte. Eine Dydrogesteron-Supplementierung bei Frauen mit drohender Frühgeburt wirkte sich auf das Zytokinprofil, das Hormonprofil und den progesteroninduzierten Blockierungsfaktor aus.18

In einer Studie an dreiundachtzig Frauen mit Symptomen einer drohenden Frühgeburt wurden sie entweder randomisiert in Studiengruppen eingeteilt, die eine Tokolysebehandlung in Kombination mit intravaginalem mikronisiertem natürlichem Progesteron (200 mg täglich) erhielten, oder in eine Kontrollgruppe, die nur eine Tokolyse erhielt. Die Behandlung mit mikronisiertem natürlichem Progesteron führte zu einer verlängerten Latenzzeit von 32,1±17,8 gegenüber 21,2±16,3 Tagen in der Kontrollgruppe und einem höheren Geburtsgewicht von 2.982,8±697,8 g gegenüber 2.585,3±746,6 g.19

Estradiol-Supplementierung während der Lutealphase von In-vitro-Fertilisationszyklen

Eine prospektive randomisierte Studie wurde durchgeführt, um die optimale Dosierung von Estradiol (E2) zur Unterstützung der Lutealphase durch die Zugabe verschiedener E2-Dosen zur Unterstützung der Lutealphase durch Progesteron (P) bei Patientinnen zu ermitteln, die sich einer langen GnRH-Agonisten-In-vitro-Fertilisationsbehandlung (IVF) unterzogen.20 Zweihundertfünfundachtzig Frauen, die sich einer IVF-Behandlung mit einem langen GnRH-Agonisten-Protokoll unterzogen, wurden prospektiv in drei Gruppen randomisiert. Gruppe 1 (n=95) erhielt P und 2 mg E2, Gruppe 2 (n=95) erhielt P und 4 mg E2 und Gruppe 3 (n=95) erhielt P und 6 mg E2 zur Unterstützung der Lutealphase. Das primäre Ergebnis war die klinische Schwangerschaftsrate (PR). Die sekundären Variablen von Interesse waren die Implantationsrate (IR), die Fehlgeburtenrate und die Mehrfach-PR. Die klinische PR lag in den Gruppen 1, 2 und 3 bei 31,6 %, 40 % bzw. 32 %, und die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch nicht signifikant. Die Fehlgeburtenrate war jedoch in Gruppe 2 (2,6 %) signifikant niedriger als in Gruppe 1 (20 %), aber nicht signifikant niedriger als in Gruppe 3 (9,6 %). Die Studie kam zu dem Schluss, dass die Zugabe von 2, 4 oder 6 mg oralem E2 zu P in der Lutealphase keinen statistischen Unterschied in Bezug auf die Schwangerschaftsraten bewirkt. Es wurde jedoch eine signifikant höhere Fehlgeburtenrate festgestellt, wenn 2 mg E2 verwendet wurden. Daher kann bei der Unterstützung der Lutealphase die Gabe von 4 mg oralem Estradiol zusätzlich zu Progesteron in Betracht gezogen werden, um die Fehlgeburtenrate zu senken. Weitere Untersuchungen zur Identifizierung der Risikogruppe, zum optimalen Gestationsalter bei Beginn der Behandlung, zur Art der Verabreichung, zur Progesterondosis und zur langfristigen Sicherheit sind noch erforderlich.

Schilddrüsenstörungen

Diese haben einen großen Einfluss auf die Fruchtbarkeit. Das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) ist bei Hyperthyreose und Hypothyreose verändert. Sie verändert auch die Serumspiegel von Prolaktin, Gonadotropin-Releasing-Hormon und Sexualsteroiden. Möglicherweise wirkt es sich auch direkt auf die Eizellen aus, denn es ist bekannt, dass sich auf den Eizellen von Maus und Mensch spezifische Bindungsstellen für Thyroxin befinden. Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen einer Schilddrüsenfehlfunktion bei Frauen und der Morbidität und den Folgen einer Schwangerschaft. Bei Männern führt eine Hyperthyreose zu einer Verringerung der Spermienmotilität. Die Zahl der morphologisch abnormen Spermien wird durch eine Hypothyreose erhöht. Es hat sich gezeigt, dass sich beide Anomalien bei Wiederherstellung der Euthyreose verbessern oder normalisieren. Bei Frauen sind die durch Schilddrüsenstörungen verursachten Veränderungen der Fruchtbarkeit komplexer. Hyper- und Hypothyreose sind die wichtigsten Schilddrüsenerkrankungen, die sich negativ auf die weibliche Fortpflanzung auswirken und Menstruationsstörungen verursachen – vor allem Hypomenorrhoe und Polymenorrhoe bei Hyperthyreose und Oligomenorrhoe bei Hypothyreose. Alle Faktoren können mit den Veränderungen im Stoffwechselweg zusammenhängen. Angemessene Spiegel zirkulierender Schilddrüsenhormone sind für eine normale Fortpflanzungsfunktion von größter Bedeutung.21

Eine kontrollierte ovarielle Überstimulation führt zu einem Anstieg von Östradiol, was sich wiederum nachteilig auf Schilddrüsenhormone und TSH auswirken kann. Eine ovarielle Überstimulation kann bei Vorliegen einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse schwerwiegend sein, je nachdem, welche Schilddrüsenanomalien bereits bestehen. Eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse liegt bei 5-20 % der nicht selektierten Schwangeren vor. Eine isolierte Hypothyroxinämie wurde bei etwa 2 % der Schwangerschaften beschrieben, ohne dass das TSH im Serum erhöht ist und ohne dass Schilddrüsenautoantikörper vorhanden sind. Es besteht eine Assoziation mit erhöhten Raten von Spontanaborten, Frühgeburten und/oder niedrigem Geburtsgewicht, fetalem Stress während der Wehen und möglicherweise trächtigkeitsbedingter Hypertonie und Plazentaablösung bei einer offenen Hypothyreose. Alle Schilddrüsenmedikamente passieren die Plazenta und können möglicherweise die Schilddrüsenfunktion des Fötus beeinträchtigen.22

Schilddrüsenstörungen sind bei Frauen in der Schwangerschaft häufig. Bleiben sie unbehandelt, haben sowohl Hypothyreose als auch Hyperthyreose negative Auswirkungen auf die Schwangerschaft und den Fötus. Um schwangerschaftsbedingte Komplikationen zu vermeiden, ist es wichtig, diese Störungen richtig zu erkennen und angemessen zu behandeln. Die indizierte Behandlung ist Levothyroxin bei Hypothyreose, und Thioamide sind die Behandlung der Wahl bei Hyperthyreose; in ausgewählten Fällen kann eine Thyreoidektomie indiziert sein.23,24 Die Cochrane-Review von drei RCTs mit 314 Frauen ergab, dass eine Levothyroxin-Therapie zur Behandlung schwangerer euthyreoter Frauen mit Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern in einer Studie mit 115 Frauen zwar nicht zu einer Verringerung der Präeklampsie, aber zu einer signifikanten Verringerung der Frühgeburt um 72 % führte. Eine Studie mit 30 hypothyreoten Frauen verglich die Levothyroxin-Dosierung, berichtete aber nur über biochemische Ergebnisse. In einer Studie mit 169 Frauen wurde das Spurenelement Selenomethionin (Selen) mit Placebo verglichen, wobei weder bei der Präeklampsie noch bei der Frühgeburtlichkeit signifikante Unterschiede festgestellt wurden. Keine der drei Studien berichtete über eine Verzögerung der neurologischen Entwicklung bei Kindern.25