– Zur Behandlung von postmenopausalen Symptomen sollte eine HRT nur bei Symptomen eingeleitet werden, die die Lebensqualität beeinträchtigen. In allen Fällen sollte mindestens einmal jährlich eine sorgfältige Abwägung der Risiken und des Nutzens vorgenommen werden, und die HRT sollte nur so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen das Risiko überwiegt.
– Die Erkenntnisse über die mit der HRT bei der Behandlung der vorzeitigen Menopause verbundenen Risiken sind begrenzt. Aufgrund des geringen absoluten Risikos bei jüngeren Frauen kann das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei diesen Frauen jedoch günstiger sein als bei älteren Frauen.
Medizinische Untersuchung/Nachsorge
Bevor eine HRT begonnen oder wieder aufgenommen wird, sollte eine vollständige persönliche und familiäre Anamnese erhoben werden. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Becken- und Brustuntersuchung) sollte sich daran sowie an den Kontraindikationen und Warnhinweisen für die Anwendung orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, deren Häufigkeit und Art auf die jeweilige Frau abgestimmt sein sollte. Die Frauen sollten darauf hingewiesen werden, welche Veränderungen an ihren Brüsten dem Arzt oder der Krankenschwester gemeldet werden sollten (siehe „Brustkrebs“ unten). Die Untersuchungen, einschließlich der Mammographie, sollten in Übereinstimmung mit den derzeit anerkannten Screening-Praktiken durchgeführt werden, angepasst an die klinischen Bedürfnisse der einzelnen Frau.
Wenn vaginale Infektionen vorliegen, sollten diese vor Beginn der Therapie mit Ovestin Creme behandelt werden.
Überwachungsbedürftige Zustände
– Wenn einer der folgenden Zustände vorliegt, früher aufgetreten ist und/oder während der Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung verschlimmert wurde, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit Ovestin Creme wieder auftreten oder sich verschlimmern können, insbesondere:
– Leiomyom (Gebärmuttermyome) oder Endometriose
– Anamnese oder Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
– Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.Grades für Brustkrebs
– Bluthochdruck
– Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)
– Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung
– Cholelithiasis
– Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
– Systemischer Lupus erythematodes.
– Anamnestisch bekannte Endometriumhyperplasie (siehe unten)
– Epilepsie
– Asthma
– Otosklerose
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:
Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn eine Kontraindikation entdeckt wird und in folgenden Situationen:
– Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion
– Signifikanter Anstieg des Blutdrucks
– Neuauftreten von migräneartigen Kopfschmerzen
– Schwangerschaft
Endometriumhyperplasie
– Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms erhöht, wenn systemische Östrogene über einen längeren Zeitraum allein verabreicht werden.
– Bei Ovestin Vaginalcreme und Pessaren bleibt die systemische Exposition von Östriol nahe am normalen postmenopausalen Bereich, wenn sie zweimal wöchentlich angewendet werden; es wird nicht empfohlen, ein Progestagen hinzuzufügen.
– Die endometriale Sicherheit einer langfristigen (mehr als ein Jahr) oder wiederholten Anwendung von lokal vaginal verabreichten Östrogenen ist ungewiss. Daher sollte die Behandlung bei wiederholter Anwendung mindestens einmal jährlich überprüft werden.
– Eine unkontrollierte Östrogenstimulation kann zu einer prämalignen Transformation in den Restherden der Endometriose führen. Daher ist bei der Anwendung dieses Arzneimittels bei Frauen, die sich wegen Endometriose einer Hysterektomie unterzogen haben, Vorsicht geboten, insbesondere wenn bekannt ist, dass sie eine Rest-Endometriose haben.
– Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt der Therapie Blutungen oder Schmierblutungen auftreten, sollte die Ursache untersucht werden, was eine Endometriumbiopsie zum Ausschluss einer Endometriummalignität einschließen kann.
– Um eine Stimulation der Gebärmutterschleimhaut zu verhindern, sollte die Tagesdosis 1 Anwendung (0,5 mg Estriol) nicht überschreiten und diese Höchstdosis nicht länger als einige Wochen (maximal 4 Wochen) angewendet werden. Eine epidemiologische Studie hat gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit niedrigen Dosen von oralem Estriol, aber nicht von vaginalem Estriol, das Risiko für Endometriumkrebs erhöhen kann. Dieses Risiko nahm mit der Dauer der Behandlung zu und verschwand innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Behandlung. Das erhöhte Risiko betraf vor allem weniger invasive und hochdifferenzierte Tumore.
Die folgenden Risiken wurden mit systemischer HRT in Verbindung gebracht und gelten in geringerem Maße für Ovestin Vaginalcreme und Pessare, deren systemische Estriol-Exposition bei zweimal wöchentlicher Anwendung im normalen postmenopausalen Bereich bleibt. Sie sollten jedoch bei langfristiger oder wiederholter Anwendung dieses Produkts in Betracht gezogen werden.
Brustkrebs
Epidemiologische Erkenntnisse aus einer großen Meta-Analyse deuten darauf hin, dass das Brustkrebsrisiko bei Frauen ohne Brustkrebs in der Vorgeschichte, die niedrig dosierte vaginal angewandte Östrogene einnehmen, nicht erhöht ist. Es ist nicht bekannt, ob niedrig dosierte vaginale Östrogene das Wiederauftreten von Brustkrebs begünstigen.
Die HET, insbesondere die kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlung, erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Erkennung von Brustkrebs beeinträchtigen kann. In klinischen Studien wurde berichtet, dass die Wahrscheinlichkeit, eine erhöhte mammographische Dichte zu entwickeln, bei mit Östriol behandelten Personen geringer war als bei Personen, die mit anderen Östrogenen behandelt wurden.
Es ist nicht bekannt, ob Ovestin das gleiche Risiko birgt. In mehreren bevölkerungsbezogenen Fall-Kontroll-Studien wurde festgestellt, dass Östriol im Gegensatz zu anderen Östrogenen nicht mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden ist. Die klinischen Auswirkungen dieser Ergebnisse sind jedoch noch nicht bekannt. Daher ist es wichtig, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Patientin besprochen und gegen die bekannten Vorteile der HRT abgewogen wird.
Eierstockkrebs
Eierstockkrebs ist viel seltener als Brustkrebs.
Epidemiologische Erkenntnisse aus einer großen Meta-Analyse deuten auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen hin, die eine rein östrogenhaltige systemische HET einnehmen, das sich innerhalb von 5 Jahren nach der Einnahme bemerkbar macht und nach dem Absetzen wieder abnimmt.
Venöse Thromboembolien
– Die systemische HET ist mit einem höheren relativen Risiko verbunden, eine venöse Thromboembolie (VTE) zu entwickeln, d. h. eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HRT wahrscheinlicher als später.
– Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes Risiko für VTE, und eine HRT kann dieses Risiko erhöhen. Eine HET ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
– Zu den allgemein anerkannten Risikofaktoren für VTE gehören eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte, starkes Übergewicht (BMI > 30 kg/m2) und systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Krampfadern bei VTE.
– Wie bei allen postoperativen Patienten müssen prophylaktische Maßnahmen erwogen werden, um VTE nach einer Operation zu verhindern. Wenn nach einem chirurgischen Eingriff eine längere Ruhigstellung vorgesehen ist, wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen früher abzusetzen. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
– Bei Frauen ohne eigene VTE-Anamnese, aber mit einem Verwandten ersten Grades, bei dem in jungen Jahren eine Thrombose aufgetreten ist, kann ein Screening nach sorgfältiger Beratung über dessen Grenzen angeboten werden (nur ein Teil der thrombophilen Defekte wird durch das Screening erkannt). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt, der bei Familienmitgliedern mit Thrombose auftritt, oder handelt es sich um einen „schweren“ Defekt (z. B. Antithrombin-, Protein-S- oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), ist eine HRT kontraindiziert.
– Bei Frauen, die bereits mit chronischen Antikoagulanzien behandelt werden, muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT sorgfältig abgewogen werden.
– Entwickelt sich nach Beginn der Therapie eine VTE, sollte das Medikament abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sich sofort an ihren Arzt wenden sollen, wenn sie ein mögliches thromboembolisches Symptom bemerken (z. B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzliche Schmerzen in der Brust, Atemnot).
Koronare Herzkrankheit (KHK)
Nur-Östrogen
Randomisierte kontrollierte Daten ergaben kein erhöhtes KHK-Risiko bei hysterektomierten Frauen, die eine systemische Nur-Östrogen-Therapie anwenden.
Ischämischer Schlaganfall
Systemische Nur-Östrogen-Therapien sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für ischämische Schlaganfälle verbunden. Das relative Risiko ändert sich nicht mit dem Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark altersabhängig ist, steigt das Gesamtrisiko für einen Schlaganfall bei Frauen, die eine HET anwenden, mit dem Alter an (siehe Abschnitt 4.8).
Andere Erkrankungen
– Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, weshalb Patienten mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden sollten. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollten engmaschig beobachtet werden, da zu erwarten ist, dass der Spiegel der zirkulierenden Wirkstoffe in Ovestin Creme erhöht ist.
– Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie sollten während einer Östrogen- oder Hormonersatztherapie engmaschig beobachtet werden, da seltene Fälle eines starken Anstiegs der Plasmatriglyceride, die zu einer Pankreatitis führen, unter einer Östrogentherapie in diesem Zustand berichtet wurden.
– Östrogene erhöhen das schilddrüsenbindende Globulin (TBG), was zu einem Anstieg des zirkulierenden Gesamtschilddrüsenhormons führt, das durch proteingebundenes Jod (PBI), T4-Spiegel (mittels Säule oder Radioimmunoassay) oder T3-Spiegel (mittels Radioimmunoassay) gemessen wird. Die Aufnahme von T3-Harz ist vermindert, was auf das erhöhte TBG zurückzuführen ist. Die Konzentrationen von freiem T4 und freiem T3 sind unverändert. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, z. B. kortikoidbindendes Globulin (CBG) und sexualhormonbindendes Globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. Sexualsteroiden führt. Die Konzentrationen der freien oder biologisch aktiven Hormone sind unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-I-Antitrypsin, Ceruloplasmin).
– Die Anwendung von HRT verbessert die kognitive Funktion nicht. Es gibt einige Hinweise auf ein erhöhtes Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kontinuierlichen kombinierten oder reinen Östrogen-HRT beginnen.
– Ovestin Creme enthält Cetylalkohol und Stearylalkohol. Dies kann zu lokalen Hautreaktionen (z. B. Kontaktdermatitis) führen.
Gleichzeitige Anwendung von Hepatitis-C-Arzneimitteln
– Während klinischer Studien mit dem Kombinationspräparat Ombitasvir-Hydrat/Paritaprevir-Hydrat/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir traten ALT-Erhöhungen auf mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze (ULN) signifikant häufiger bei weiblichen Probanden auf, die ethinylöstradiolhaltige Arzneimittel einnahmen. Bei Frauen, die andere Östrogene als Ethinylestradiol einnahmen, wie z. B. Estradiol, Estriol und konjugierte Östrogene, war die ALT-Erhöhungsrate ähnlich hoch wie bei denjenigen, die keine Östrogene einnahmen; aufgrund der begrenzten Anzahl von Probanden, die diese anderen Östrogene einnahmen, ist jedoch Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung mit dem Kombinationspräparat Ombitasvirhydrat/Paritaprevirhydrat/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir. (Siehe Abschnitt 4.5.)