Monurol

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Absorption

Fosfomycin-Tromethamin wird nach oraler Verabreichung schnell absorbiert und in die freie Säure Fosfomycin umgewandelt. Die absolute orale Bioverfügbarkeit unter Nüchternbedingungen beträgt 37%. Nach einer Einzeldosis von 3 g MONUROL wurde innerhalb von 2 Stunden eine mittlere (± 1 SD) maximale Serumkonzentration (Cmax) von 26,1 (± 9,1) mcg/ml erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Fosfomycin ist unter Fütterungsbedingungen auf 30% reduziert. Nach einer oralen Einzeldosis von 3 g MONUROL mit einer fettreichen Mahlzeit wurde eine mittlere Cmax von 17,6 (± 4,4) mcg/ml innerhalb von 4 Stunden erreicht.

Cimetidin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fosfomycin bei gleichzeitiger Verabreichung mit MONUROL.Metoclopramid senkt die Serumkonzentrationen und die Urinausscheidung von Fosfomycin bei gleichzeitiger Verabreichung mit MONUROL. (Siehe ARZNEIMITTELWIRKUNGEN.)

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vss) beträgt 136,1 (±44,1) L nach oraler Verabreichung von MONUROL. Fosfomycin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.

Fosfomycin wird in den Nieren, der Blasenwand, der Prostata und den Samenblasen verteilt. Nach einer Dosis von 50 mg/kg Fosfomycin bei Patienten, die sich wegen eines Blasenkarzinoms einer urologischen Operation unterzogen, betrug die mittlere Konzentration von Fosfomycin in der Blase, die in einem Abstand von der neoplastischen Stelle entnommen wurde, 3 Stunden nach der Verabreichung 18,0 mcg pro Gramm Gewebe. Es wurde nachgewiesen, dass Fosfomycin die Plazentaschranke bei Tieren und Menschen überwindet.

Ausscheidung

Fosfomycin wird sowohl mit dem Urin als auch mit den Fäzes ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung von MONUROL betrugen die mittlere Gesamtkörper-Clearance (CLTB) und die mittlere renale Clearance (CLR) von Bosfomycin 16,9 (± 3,5) L/Std. bzw. 6,3 (± 1,7) L/Std. Ungefähr 38 % einer 3-Gramm-Dosis MONUROL werden über den Urin und 18 % über die Fäzes ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung betrugen die mittlere CLTB und die mittlere CLR von Fosfomycin 6,1 (± 1,0) l/h bzw. 5,5 (± 1,2) l/h.

Eine mittlere Fosfomycin-Konzentration im Urin von 706 (± 466) mcg/ml wurde innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach einer einzelnen oralen 3-g-Dosis MONUROL unter Nüchternbedingungen erreicht. Die mittlere Urinkonzentration von Fosfomycin betrug 10 mcg/ml in Proben, die 72-84 Stunden nach einer oralen Einzeldosis MONUROL gesammelt wurden.

Nach einer 3-Gramm-Dosis MONUROL, die mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, wurde innerhalb von 6-8 Stunden eine mittlere Fosfomycin-Konzentration im Urin von 537 (± 252) mcg/ml erreicht. Obwohl die Ausscheidungsrate von Fosfomycin im Urin unter Fütterungsbedingungen reduziert war, war die kumulative Menge des im Urin ausgeschiedenen Fosfomycins mit 1118 (± 201) mg (bei Fütterung) gegenüber 1140 mg (± 238) (bei Nüchternheit) gleich. Darüber hinaus wurden Urinkonzentrationen von 100 mcg/ml oder mehr für die gleiche Dauer, nämlich 26 Stunden, aufrechterhalten, was darauf hindeutet, dass MONUROL ohne Rücksicht auf die Nahrung eingenommen werden kann.

Nach oraler Verabreichung von MONUROL beträgt die mittlere Halbwertszeit für die Elimination (t½) 5.7 (± 2,8) Stunden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Geriatrische Patienten

Basierend auf begrenzten Daten bezüglich der 24-Stunden-Urinkonzentration des Arzneimittels wurden keine Unterschiede in der Urinausscheidung von Fosfomycin bei älteren Menschen beobachtet. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschen nicht erforderlich.

Geschlecht

Es gibt keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Fosfomycin.

Niereninsuffizienz

Bei 5 anurischen Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, betrug die t½ von Fosfomycin während der Hämodialyse 40 Stunden. Bei Patienten mit unterschiedlichem Grad der Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 54 ml/min und 7 ml/min) stieg die t½ von Fosfomycin von 11 Stunden auf 50 Stunden. Der prozentuale Anteil des im Urin wiedergefundenen Fosfomycins verringerte sich von 32 % auf 11 %, was darauf hindeutet, dass eine Nierenfunktionsstörung die Ausscheidung von Fosfomycin signifikant verringert.

Mikrobiologie

Fosfomycin (die aktive Komponente von Fosfomycin-Tromethamin) hat eine In-vitro-Aktivität gegen eine breite Palette von grampositiven und gramnegativen aeroben Mikroorganismen, die mit unkomplizierten Harnwegsinfektionen assoziiert sind. Fosfomycin ist in therapeutischen Dosen im Urin bakterizid. Die bakterizide Wirkung von Fosfomycin ist auf seine Inaktivierung des Enzyms Enolpyruvyltransferase zurückzuführen, wodurch die Kondensation von Uridindiphosphat-N-Acetylglucosamin mit p-Enolpyruvat, einer der ersten Schritte der bakteriellen Zellwandsynthese, irreversibel blockiert wird. Es reduziert auch die Adhärenz von Bakterien an Epithelzellen.

Es gibt im Allgemeinen keine Kreuzresistenz zwischen Fosfomycin und anderen Klassen von antibakteriellen Wirkstoffen wie Beta-Laktamen und Aminoglykosiden.

Fosfomycin hat sich als wirksam gegen die meisten Stämme der folgenden Mikroorganismen erwiesen, sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen, wie im Abschnitt INDIKATIONEN UND ANWENDUNG beschrieben:

Aerobische grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Aerobische gramnegative Mikroorganismen

Escherichia coli

Die folgenden In-vitro-Daten sind verfügbar, ihre klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt.

Fosfomycin weist in vitro minimale Hemmkonzentrationen (MHK) von 64 mcg/ml oder weniger gegen die meisten (≥ 90 %) Stämme der folgenden Mikroorganismen auf; die Sicherheit und Wirksamkeit von Bosfomycin bei der Behandlung klinischer Infektionen durch diese Mikroorganismen wurde jedoch nicht in angemessenen und gut kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen:

Aerobische grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Aerobische gram-Negative Mikroorganismen

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Suszeptibilitätstests

Verdünnungstechniken

Quantitative Methoden werden zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) verwendet. Diese MHKs liefern Schätzwerte für die Anfälligkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Verbindungen. Ein solches standardisiertes Verfahren verwendet eine standardisierte Agarverdünnungsmethode1 oder ein gleichwertiges Verfahren mit standardisierten Inokulumkonzentrationen und standardisierten Konzentrationen von Osfomycin-Tromethamin-Pulver (bezogen auf den Gehalt an Fosfomycin-Base), ergänzt mit 25 mcg/ml Glucose-6-Phosphat. DIE BRÜHEVERDÜNNUNGSMETHODE SOLLTE NICHT ZUR PRÜFUNG DER EMPFINDLICHKEIT GEGENÜBER FOSFOMYCIN VERWENDET WERDEN. Die ermittelten MHK-Werte sind nach den folgenden Kriterien zu interpretieren:

MIC (mcg/mL)	InterDretation
≤ 64	Anfällig (S)
128	Intermediär (I)
≥ 256	Resistent (R)

Die Angabe „empfindlich“ bedeutet, dass der Erreger wahrscheinlich durch üblicherweise erreichbare Konzentrationen der antimikrobiellen Verbindung im Urin gehemmt wird. Ein Ergebnis von „intermediär“ bedeutet, dass das Ergebnis als mehrdeutig zu betrachten ist und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig auf alternative, klinisch anwendbare Medikamente anspricht. Diese Kategorie bietet eine Pufferzone, die verhindert, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren zu größeren Abweichungen bei der Auswertung führen. Die Angabe „resistent“ bedeutet, dass die üblicherweise erreichbaren Konzentrationen der antimikrobiellen Substanz im Urin wahrscheinlich nicht hemmend wirken und dass eine andere Therapie gewählt werden sollte.

Standardisierte Empfindlichkeitstestverfahren erfordern die Verwendung von Laborkontrollmikroorganismen. Standardfosfomycin-Tromethamin-Pulver sollte die folgenden MHK-Werte für Agardilutionstests in Medien mit 25 mcg/ml Glukose-6-Phosphat liefern.

Mikroorganismus	MIC (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Diffusionstechniken

Quantitative Methoden, die die Messung von Zonendurchmessern erfordern, liefern ebenfalls reproduzierbare Schätzungen der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Mitteln. Ein solches standardisiertes Verfahren2 erfordert die Verwendung von standardisierten Inokulum-Konzentrationen. Bei diesem Verfahren werden Papierscheiben verwendet, die mit 200 mcg Fosfomycin und 50 mcg Glukose-6-Phosphat imprägniert sind, um die Anfälligkeit von Mikroorganismen gegenüber Fosfomycin zu testen.

Berichte des Labors, die Ergebnisse der Standard-Einzeltest-Suszeptibilitätstests mit Scheiben enthalten, die 200 mcg Fosfomycin und 50 mcg Glucose-6-Phosphat enthalten, sollten nach den folgenden Kriterien interpretiert werden:

Zonendurchmesser (mm)	Interpretation
≥ 16	Suszeptibel (S)
13-15	Intermediär (I)
≤ 12	Resistent (R)

Die Auswertung sollte wie oben für Ergebnisse mit Verdünnungstechniken angegeben werden. Zur Interpretation gehört die Korrelation des im Scheibentest erhaltenen Durchmessers mit der MHK für Fosfomycin.

Wie bei den standardisierten Verdünnungstechniken müssen auch bei den Diffusionsmethoden Laborkontrollmikroorganismen verwendet werden, die zur Kontrolle der technischen Aspekte der Laborverfahren eingesetzt werden.Bei der Diffusionstechnik sollte die 200-mcg-Fosfomycin-Scheibe mit 50-mcg-Glucose-6-Phosphat bei den Laborqualitätskontrollstämmen die folgenden Zonendurchmesser ergeben:

Mikroorganismus	Zonendurchmesser (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Klinische Studien

In kontrollierten, Doppelblindstudien zur akuten Blasenentzündung, die in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurden, wurde eine Einzeldosis MONUROL mit drei anderen oralen Antibiotika verglichen (siehe Tabelle unten). Die Studienpopulation bestand aus Patienten mit Symptomen und Anzeichen einer akuten Blasenentzündung von weniger als 4 Tagen Dauer, ohne Anzeichen einer Infektion des oberen Verdauungstrakts (z. B., Flankenschmerzen, Schüttelfrost, Fieber), keine wiederkehrenden Harnwegsinfektionen in der Vorgeschichte (20 % der Patienten in den klinischen Studien hatten innerhalb des vorangegangenen Jahres bereits eine akute Blasenentzündung), keine bekannten strukturellen Anomalien, keine klinischen oder labortechnischen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung und keine bekannten oder vermuteten ZNS-Erkrankungen, wie Epilepsie, oder andere Faktoren, die zu Krampfanfällen führen könnten. In diesen Studien wurden die folgenden klinischen Erfolgsraten (Verschwinden der Symptome) und mikrobiologischen Eradikationsraten erzielt.

REERENZEN

1. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for Dilution. Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition; Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.

2. Nationales Komitee für klinische Laborstandards, Leistungsstandard für antimikrobielle Suszeptibilitätstests – Fünfte Ausgabe; Genehmigter Standard NCCLS-Dokument M2-A5, Band 13, Nr. 24 NCCLS, Villanova, PA, Dezember 1993.