Mikrobiologie

Pilzinfektionen des Nervensystems, sogenannte Neuromykosen, sind bei gesunden Menschen selten. Allerdings können Neuromykosen bei immungeschwächten oder älteren Patienten verheerend sein. Mehrere eukaryotische Parasiten sind ebenfalls in der Lage, das Nervensystem des menschlichen Wirts zu infizieren. Obwohl diese Infektionen relativ selten sind, können sie bei immungeschwächten Personen ebenfalls lebensbedrohlich sein. In diesem Abschnitt wird zunächst auf Neuromykosen eingegangen, gefolgt von parasitären Infektionen des Nervensystems.

Kryptokokken-Meningitis

Cryptococcus neoformans ist ein Pilzerreger, der eine Meningitis verursachen kann. Dieser Hefepilz ist häufig in Böden zu finden und wird besonders mit Taubenkot in Verbindung gebracht. Er besitzt eine dicke Kapsel, die als wichtiger Virulenzfaktor dient und die Beseitigung durch Phagozytose hemmt. Die meisten Fälle von C. neoformans führen zu subklinischen Atemwegsinfektionen, die bei gesunden Personen im Allgemeinen spontan und ohne langfristige Folgen abklingen (siehe Atemwegsmykosen). Bei immungeschwächten Patienten oder solchen mit anderen Grunderkrankungen kann die Infektion fortschreiten und zu Meningitis und Granulombildung im Hirngewebe führen. Kryptokokken-Antigene können auch dazu dienen, die zellvermittelte Immunität und die verzögerte Überempfindlichkeit zu hemmen.

Abbildung 1. Eine Tusche-Negativfärbung von C. neoformans zeigt die dicken Kapseln um die kugelförmigen Hefezellen. (Credit: Modifikation einer Arbeit der Centers for Disease Control and Prevention)

Cryptococcus lässt sich im Labor leicht kultivieren und anhand seiner ausgedehnten Kapsel identifizieren (Abbildung 1). C. neoformans wird häufig aus Urinproben von Patienten mit disseminierten Infektionen kultiviert.

Zur Behandlung von Kryptokokken-Infektionen ist eine langwierige Behandlung mit Antimykotika erforderlich. Eine kombinierte Therapie mit Amphotericin B plus Flucytosin ist für mindestens 10 Wochen erforderlich. Viele Antimykotika können die Blut-Hirn-Schranke nur schwer überwinden und haben starke Nebenwirkungen, die eine niedrige Dosierung erforderlich machen; diese Faktoren tragen zur langen Behandlungsdauer bei. Patienten mit AIDS sind aufgrund ihres geschwächten Immunsystems besonders anfällig für Kryptokokken-Infektionen. AIDS-Patienten mit Kryptokokkose können auch mit Antimykotika behandelt werden, haben aber oft Rückfälle; lebenslange Dosen von Fluconazol können notwendig sein, um eine Reinfektion zu verhindern.

Amöbenmeningitis

Abbildung 2. Frei lebende Amöben in menschlichem Hirngewebe eines an PAM erkrankten Patienten. (Credit: Modifikation einer Arbeit der Centers for Disease Control and Prevention)

Die primäre Amöbenmeningoenzephalitis (PAM) wird durch Naegleria fowleri verursacht. Dieser Amöbenflagellat kommt häufig freilebend in Böden und Gewässern vor. Er kann in einer von drei Formen vorkommen: als infektiöser Trophozoit, als beweglicher Geißelträger oder als ruhende Zyste. PAM ist eine seltene Krankheit, die bei jungen und ansonsten gesunden Menschen auftritt. Die Menschen infizieren sich in der Regel beim Schwimmen in warmen Süßgewässern wie Flüssen, Seen und heißen Quellen mit der Amöbe. Der pathogene Trophozoit infiziert das Gehirn, indem er zunächst durch die Nasengänge in die Nasennebenhöhlen eindringt; dann bewegt er sich entlang der Riechnervenfasern, um in das submuköse Nervengeflecht einzudringen, dringt in die cribriforme Platte ein und erreicht den Subarachnoidalraum. Der Subarachnoidalraum ist stark vaskularisiert und stellt einen Verbreitungsweg für Trophozoiten in andere Bereiche des ZNS, einschließlich des Gehirns, dar (Abbildung 2). Die Entzündung und Zerstörung der grauen Substanz führt zu starken Kopfschmerzen und Fieber. Innerhalb weniger Tage kommt es zu Verwirrung und Krämpfen, die schnell zu Krampfanfällen, Koma und Tod führen. Der Verlauf kann sehr schnell sein, und die Krankheit wird oft erst bei der Autopsie diagnostiziert.

N. fowleri-Infektionen können durch direkte Beobachtung von Liquor bestätigt werden; die Amöben können oft bei der Betrachtung eines frischen Liquor-Nasspräparats unter dem Mikroskop in Bewegung gesehen werden. Gelegentlich können auch geflügelte Formen im Liquor gefunden werden. Die Amöben können zur Identifizierung mit verschiedenen Färbemitteln angefärbt werden, darunter Giemsa-Wright oder eine modifizierte Trichromfärbung. Der Nachweis von Antigenen mit indirekter Immunfluoreszenz oder eine genetische Analyse mit PCR kann zur Bestätigung einer ersten Diagnose verwendet werden. Infektionen mit N. fowleri verlaufen fast immer tödlich; nur 3 von 138 Patienten mit PAM in den Vereinigten Staaten haben überlebt. Ein neues experimentelles Medikament namens Miltefosin ist ein vielversprechendes Mittel zur Behandlung dieser Infektionen. Bei diesem Medikament handelt es sich um ein Phosphotidylcholin-Derivat, von dem man annimmt, dass es die Membranfunktion von N. fowleri hemmt und dadurch Apoptose und eine Störung der lipidabhängigen Zellsignalwege auslöst. Wenn es in einem frühen Stadium der Infektion verabreicht und mit einer therapeutischen Hypothermie (Senkung der Körperkerntemperatur zur Verringerung des mit der Infektion verbundenen Hirnödems) kombiniert wird, wurde dieses Medikament erfolgreich zur Behandlung der primären Amöbenenzephalitis eingesetzt.

Granulomatöse Amöbenenzephalitis

Acanthamoeba- und Balamuthia-Arten sind freilebende Amöben, die in vielen Süßgewässern vorkommen. Infektionen des Menschen durch diese Amöben sind selten. Sie können jedoch Amöbenkeratitis bei Kontaktlinsenträgern (siehe Protozoen- und Helmintheninfektionen der Augen), disseminierte Infektionen bei immungeschwächten Patienten und in schweren Fällen granulomatöse Amöbenenzephalitis (GAE) verursachen. Im Vergleich zu PAM handelt es sich bei GAE eher um subakute Infektionen. Es wird angenommen, dass die Mikrobe entweder durch die Nasennebenhöhlen oder durch Risse in der Haut eindringt. Er breitet sich hämatogen aus und kann in das ZNS eindringen. Dort führt die Infektion zu einer Entzündung, der Bildung von Läsionen und der Entwicklung der typischen neurologischen Symptome einer Enzephalitis (Abbildung 3). GAE verläuft fast immer tödlich.

GAE wird oft erst spät im Verlauf der Infektion diagnostiziert. Läsionen, die durch die Infektion verursacht werden, können mittels CT oder MRT nachgewiesen werden. Die lebenden Amöben können direkt in Liquor oder Gewebebiopsien nachgewiesen werden. Serologische Tests stehen zur Verfügung, sind aber in der Regel nicht notwendig, um eine korrekte Diagnose zu stellen, da das Vorhandensein des Organismus im Liquor ausschlaggebend ist. Einige Antimykotika wie Fluconazol wurden zur Behandlung von Acanthamöben-Infektionen eingesetzt. Darüber hinaus wurde vor kurzem eine Kombination aus Miltefosin und Voriconazol (ein Inhibitor der Ergosterol-Biosynthese) zur erfolgreichen Behandlung von GAE eingesetzt. Selbst bei Behandlung ist die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit diesen Infektionen jedoch hoch.

Abbildung 3. (a) Hirngewebe eines Patienten, der an granulomatöser Amöbenenzephalitis (GAE), verursacht durch Balamuthia mandrillaris, gestorben ist. (b) Eine Nahaufnahme der Nekrose in der Mitte des Hirnschnitts. (credit a, b: Modifikationen der Arbeit der Centers for Disease Control and Prevention)

Afrikanische Trypanosomiasis beim Menschen

Die Afrikanische Trypanosomiasis beim Menschen (auch als Afrikanische Schlafkrankheit bekannt) ist eine schwere Krankheit, die in zwei verschiedenen Regionen Afrikas südlich der Sahara endemisch ist. Sie wird durch den von Insekten übertragenen Hämoflagellaten Trypanosoma brucei verursacht. Die Unterart Trypanosoma brucei rhodesiense verursacht die ostafrikanische Trypanosomiasis (EAT) und eine andere Unterart, Trypanosoma brucei gambiense, die westafrikanische Trypanosomiasis (WAT). Derzeit werden jedes Jahr einige hundert Fälle von EAT gemeldet. WAT wird häufiger gemeldet und ist in der Regel eine eher chronische Krankheit. Jährlich werden etwa 7000 bis 10.000 neue Fälle von WAT festgestellt.

Abbildung 4. Trypanosoma brucei, der Erreger der Afrikanischen Schlafkrankheit, in einem menschlichen Blutausstrich. (Credit: Modifikation einer Arbeit der Centers for Disease Control and Prevention)

T. brucei wird hauptsächlich durch den Stich der Tsetsefliege (Glossina spp.) auf den Menschen übertragen. Kurz nach dem Biss einer Tsetsefliege bildet sich an der Infektionsstelle ein Schanker. Die Flagellaten breiten sich dann aus und wandern in den Blutkreislauf (Abbildung 4). Diese systemischen Infektionen führen zu einem wellenförmigen Fieber, bei dem die Symptome zwei oder drei Tage lang anhalten, mit Remissionen von etwa einer Woche zwischen den Schüben. In der Endphase der Krankheit wandern die Erreger von den Lymphgefäßen in das ZNS. Zu den neurologischen Symptomen gehören Tagesmüdigkeit, Schlaflosigkeit und geistiger Verfall. Bei EAT verläuft die Krankheit über einen Zeitraum von Wochen bis Monaten. Im Gegensatz dazu verläuft die WAT oft über Monate bis Jahre.

Obwohl sich eine starke Immunreaktion gegen das Trypanosom entwickelt, reicht sie nicht aus, um den Erreger zu eliminieren. Durch antigene Variation können Trypanosoma ihre Oberflächenproteine in über 100 serologische Typen verändern. Diese Variation führt zu der wellenförmigen Form der anfänglichen Krankheit. Die durch die Infektion verursachte anfängliche Septikämie führt zu hohem Fieber. Wenn das Immunsystem auf die Infektion reagiert, nimmt die Zahl der Organismen ab, und die klinischen Symptome klingen ab. Eine Subpopulation des Erregers verändert dann jedoch ihre Oberflächenhüllen-Antigene durch antigene Variation und entzieht sich der Immunantwort. Diese Flagellaten vermehren sich rasch und verursachen einen weiteren Krankheitsschub. Unbehandelt verlaufen diese Infektionen in der Regel tödlich.

Anhand der klinischen Symptome lassen sich die ersten Anzeichen der afrikanischen Trypanosomiasis erkennen. Dazu gehören die Bildung eines Schankers an der Infektionsstelle und das Winterbottom-Zeichen. Das Winterbottom-Zeichen bezieht sich auf die Vergrößerung von Lymphknoten im Nacken, die häufig auf eine Infektion des Gehirns hinweisen. Trypanosoma kann in angefärbten Proben wie Blut, Lymphe, Liquor und Hautbiopsien von Schankerregern von Patienten direkt nachgewiesen werden. Antikörper gegen den Parasiten finden sich bei den meisten Patienten mit akuter oder chronischer Erkrankung. Serologische Tests werden jedoch im Allgemeinen nicht zur Diagnose verwendet, da der mikroskopische Nachweis des Parasiten ausreicht. Eine frühzeitige Diagnose ist wichtig für die Behandlung. Bevor das Nervensystem betroffen ist, können Medikamente wie Pentamidin (ein Hemmstoff des Kernstoffwechsels) und Suramin (Mechanismus unklar) eingesetzt werden. Diese Medikamente haben weniger Nebenwirkungen als die Medikamente, die zur Behandlung des zweiten Stadiums der Krankheit benötigt werden. Sobald die Phase der Schlafkrankheit begonnen hat, können härtere Medikamente wie Melarsoprol (ein Arsenderivat) und Eflornithin wirksam sein. Nach erfolgreicher Behandlung müssen die Patienten noch zwei Jahre lang Nachuntersuchungen ihres Liquors durchführen lassen, um mögliche Rückfälle der Krankheit zu erkennen. Das wirksamste Mittel zur Vorbeugung dieser Krankheiten ist die Kontrolle der Insektenüberträgerpopulationen.

Neurotoxoplasmose

Toxoplasma gondii ist ein ubiquitärer intrazellulärer Parasit, der neonatale Infektionen verursachen kann. Katzen sind der Endwirt, und der Mensch kann sich durch den Verzehr von infiziertem Fleisch oder, was noch häufiger vorkommt, durch die Aufnahme von Oozysten, die im Kot von Katzen ausgeschieden werden, infizieren (siehe Parasitäre Infektionen des Kreislauf- und Lymphsystems). T. gondii gelangt in den Blutkreislauf, indem es zwischen den Endothelzellen der Blutgefäße hindurchgeht. Die meisten Fälle von Toxoplasmose sind asymptomatisch. Bei immungeschwächten Patienten ist die durch T. gondii verursachte Neurotoxoplasmose jedoch eine der häufigsten Ursachen für Hirnabszesse. Der Erreger ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, indem er die Endothelzellen der Kapillaren im Gehirn infiziert. Der Parasit vermehrt sich in diesen Zellen, ein Schritt, der für das Eindringen in das Gehirn notwendig zu sein scheint, und bewirkt dann, dass die Endothelzelle lysiert und die Nachkommenschaft in das Hirngewebe freigesetzt wird. Dieser Mechanismus unterscheidet sich deutlich von der Methode, mit der der Erreger überhaupt in die Blutbahn gelangt.

Die mit Neurotoxoplasmose assoziierten Hirnläsionen lassen sich röntgenologisch durch MRT- oder CAT-Scans nachweisen (Abbildung 5). Die Diagnose kann durch direkte Beobachtung des Organismus im Liquor bestätigt werden. RT-PCR-Assays können auch zum Nachweis von T. gondii durch genetische Marker verwendet werden.

Abbildung 5. Diese Zyste von Toxoplasma gondii, die im Gehirngewebe von Mäusen beobachtet wurde, enthält Tausende von inaktiven Parasiten. (credit: modification of work by USDA)

Die Behandlung der durch T. gondii-Infektionen verursachten Neurotoxoplasmose erfordert eine sechswöchige Multimedikation mit Pyrimethamin, Sulfadiazin und Folinsäure. Um ein erneutes Auftreten zu verhindern, sind oft langfristige Erhaltungsdosen erforderlich.

Neurozystizerkose

Die Zystizerkose ist eine parasitäre Infektion, die durch die Larvenform des Schweinebandwurms, Taenia solium, verursacht wird. Wenn die Larven das Gehirn und das Rückenmark befallen, spricht man von einer Neurozystizerkose. Diese Krankheit betrifft Millionen von Menschen weltweit und ist die Hauptursache für Epilepsie bei Erwachsenen in den Entwicklungsländern.

Der Lebenszyklus von T. solium wird in Helminthic Infections of the Gastrointestinal Tract behandelt. Nach dem Verschlucken schlüpfen die Eier im Darm und bilden Larven, die Zystizerken genannt werden. Erwachsene Bandwürmer entwickeln sich im Dünndarm und produzieren Eier, die mit dem Kot ausgeschieden werden. Diese Eier können andere Personen durch fäkale Verunreinigung von Lebensmitteln oder anderen Oberflächen infizieren. Die Eier können auch im Darm des ursprünglichen Patienten schlüpfen und zu einer anhaltenden Autoinfektion führen. Die Zystizerken können ins Blut wandern und in viele Gewebe des Körpers, einschließlich des ZNS, eindringen.

Neurozystizerkose wird in der Regel durch nichtinvasive Verfahren diagnostiziert. Epidemiologische Informationen können als Erstuntersuchung verwendet werden; Zystizerkose ist in Mittel- und Südamerika, Afrika und Asien endemisch. Die radiologische Bildgebung (MRT- und CT-Scans) ist die wichtigste Methode zur Diagnose der Neurozystizerkose; mit Hilfe der Bildgebung können die ein bis zwei Zentimeter großen Zysten, die sich um die Parasiten herum bilden, erkannt werden (Abbildung 6). Erhöhte Eosinophilenkonzentrationen im Blut können ebenfalls auf eine Parasiteninfektion hinweisen. EIA und ELISA werden auch zum Nachweis von mit dem Erreger assoziierten Antigenen verwendet.

Abbildung 6. Gehirn-CT-Scans von sagittalen (links) und axialen (rechts) Schnitten eines Gehirns mit Neurozystizerkose. In beiden Bildern sind zahlreiche Zysten zu sehen, die durch die Pfeile gekennzeichnet sind. (credit: modification of work by Segamwenge IL, Kioko NP)

Die Behandlung der Neurozystizerkose hängt von der Lage, der Anzahl, der Größe und dem Stadium der vorhandenen Zystizerken ab. Die antihelminthische Chemotherapie umfasst Albendazol und Praziquantel. Da diese Medikamente lebensfähige Zysten abtöten, können sie die Symptome akut verstärken, indem sie eine Entzündungsreaktion hervorrufen, die durch die Freisetzung von Taenia-cysticerci-Antigenen verursacht wird, wenn die Zysten durch die Medikamente zerstört werden. Zur Abschwächung dieser Reaktion können Kortikosteroide, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z. B. Dexamethason), eingesetzt werden, um diese Auswirkungen zu mildern. Ein chirurgischer Eingriff kann erforderlich sein, um intraventrikuläre Zysten zu entfernen.

Denken Sie darüber nach

1. Warum erfordern Infektionen des Nervensystems durch Pilze so lange Behandlungszeiten?
2. Beschreiben Sie kurz, wie sich Menschen mit Naegleria fowleri infizieren.
3. Beschreiben Sie kurz, wie Menschen eine Neurozystizerkose entwickeln können.
4. Pilzbedingte Meningoenzephalitis ist oft die letzte Todesursache bei AIDS-Patienten. Welche Faktoren machen diese Infektionen problematischer als Infektionen bakteriellen Ursprungs?
5. Vergleichen Sie die ostafrikanische Trypanosomiasis mit der westafrikanischen Trypanosomiasis.
6. Das abgebildete Diagramm zeigt den Verlauf der Körpertemperatur eines mit Trypanosoma brucei infizierten Patienten. Wie würden Sie dieses Muster beschreiben, und warum tritt es auf?

(credit: modification of work by Wellcome Images)