Melanocortin-1-Rezeptor-Gen

Einführung

Melanozyten bilden zwei Formen von Melanin in Haut, Haar und Augen.

• Eumelanin ist ein dunkles Pigment, das vor den schädlichen Auswirkungen der ultravioletten Strahlung (UVR) der Sonne schützt.
• Phaeomelanin ist ein helleres Pigment, das mit einer erhöhten Anfälligkeit für Schäden durch freie Radikale der UVR verbunden ist.

Rotes Haar, helle Haut und Sommersprossen – die Auswirkungen von Phäomelanin

Was ist das Melanocortin-1-Rezeptor-Gen?

Das Melanocortin-1-Rezeptor (MC1R)-Gen kodiert den Rezeptor des Melanocortin-stimulierenden Hormons (auch Melanozyten-stimulierendes Hormon oder MSH genannt), das sich auf der Oberfläche von Melanozyten befindet.

• Die Bindung von MSH an MC1R fördert die Adenylatzyklase, wodurch der intrazelluläre Spiegel von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöht wird.
• Dadurch wird die Pigmentproduktion von Phäomelanin auf Eumelanin umgestellt.

MC1R ist auf Chromosom 16q24.3 kartiert, d.h. es befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 16, in Position 24.3 in der Nähe des Telomers (die Schutzkappe am Ende des Chromosoms, die sich bei jeder Replikation verkürzt).

Welche Varianten des MC1R-Gens gibt es?

Das MC1R-Gen ist in der kaukasischen Bevölkerung sehr polymorph, wobei mehr als 80 Varianten in der Bevölkerung beschrieben wurden. Die genaue Zahl der Menschen, die Varianten des MC1R-Gens tragen, lässt sich zwar nur schwer global bestimmen, aber bevölkerungsbezogene Studien haben ergeben, dass schätzungsweise 1-2 % der Bevölkerung ein Varianten-Allel für dieses Gen tragen. Diese Zahl ist je nach Region und Bevölkerung sehr unterschiedlich.

In Populationen mit nordeuropäischer Abstammung:

• Vier Varianten des MC1R-Gens (V60L, V92M, R151C und R160W) treten mit einer Häufigkeit von 5 % auf
• Fünf Varianten des MC1R-Gens (D84E, R142H, I155T, R163Q und D294H) treten bei 1-5 % der Bevölkerung auf
• Weitere Allele treten mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % auf.

Was sind MC1R-verwandte Phänotypen?

Ein Phänotyp bezieht sich auf die beobachtbaren Merkmale, die mit einem Gen zusammenhängen; im Fall des MC1R-Gens ist ein verwandter Phänotyp die Haarfarbe.

Die Haarfarbe ist ein autosomal rezessives Merkmal, das durch das MC1R-Gen ausgeprägt wird.

• Die meisten Personen mit rein roter Haarfarbe (RHC) sind homozygot für zwei variante MC1R-Allele.
• Die Gene mit hoher Penetranz (nämlich R151C, R160W, D294H und D84E) werden als „R“ bezeichnet und führen bei Homozygotie (RR) fast immer zu roter Haarfarbe.
• Personen mit erdbeerblondem oder kastanienbraunem Haar sind heterozygot und tragen nur ein hypomorphes Variantenallel (Rr).

Nicht alle MC1R-Varianten sind mit rotem Haar verbunden.

• Die als „r“ bezeichneten Varianten V60L, R163Q und V92M führen in Kombination mit den hochpenetranten Allelen nicht zu roten Haaren, was entweder auf eine leichte funktionelle Beeinträchtigung oder eine normale Kopplung des cAMP-Signalwegs zurückzuführen ist.
• V60L ist in der allgemeinen Nicht-RHC-Bevölkerung weit verbreitet (15%≤), einschließlich asiatischer Populationen und Kaukasiern mit dunklerer Haut, und gilt als stille Mutation.

Was sind die klinischen Merkmale von MC1R-Varianten?

Personen, die ein homozygot (RR) oder compound (Rr) heterozygotes R-Allel tragen, weisen häufig mindestens eines der folgenden charakteristischen Merkmale auf:

• Ein gewisses Maß an rotem, kastanienbraunem oder erdbeerblondem Haar (Kopfhaut und Bart)
• Blonde Haut
• Helle Augenfarbe
• Frakturen
• Sonnenempfindlichkeit (schlechtes Bräunungsverhalten und Sonnenlentigines)
• Familienmitglieder mit ähnlichen Merkmalen.

Was sind die Komplikationen von MC1R-Varianten?

MC1R-Keimbahnmutationen erhöhen nachweislich das Risiko eines kutanen Melanoms. Phänotypische MC1R-Merkmale machen eine Person anfälliger für UV-Schäden, und ein Melanom kann auch ohne übermäßige UV-Exposition auftreten. Bei Patienten mit MC1R-Genvarianten tritt das Melanom häufiger und in einem früheren Alter auf als in der Allgemeinbevölkerung.

Zu den weiteren Keimbahnmutationen, die das Melanomrisiko erhöhen, gehören der Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitor 2A (CDKN2A) und die Cyclin-abhängige Kinase 4 (CDK4).

Das Melanomrisiko aufgrund einer MC1R-Mutation ist im Vergleich zu dem von CDKN2A- und CDK4-Mutationen moderat. MC1R-Varianten können die CDKN2A-Penetranz modifizieren, die Inzidenz erhöhen und das Alter bei Ausbruch des Melanoms um bis zu 21 Jahre senken, verglichen mit Personen mit CDK2NA-Mutationen allein.

Einigen Studien zufolge haben Personen mit mindestens einem MC1R-Varianten-Allel eine 5-15-fach erhöhte Anfälligkeit für v-Raf-murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF) mutierte Melanome. Dieser Befund muss weiter untersucht werden, da in anderen Studien nicht derselbe Zusammenhang festgestellt wurde.

Wie werden MC1R-Varianten diagnostiziert?

Ein sorgfältiger genetischer Stammbaum kann Aufschluss darüber geben, ob eine MC1R-Genvariante in der Familie vorkommt und wie sie vererbt wird. Eine genetische Untersuchung kann angezeigt sein, wenn es eine starke familiäre Häufung von Melanomen bei Personen mit roten Haaren und anderen phänotypischen Merkmalen gibt.

Genetische Tests auf MC1R-Varianten werden jedoch meist zu Forschungszwecken durchgeführt. Die gesamte kodierende Region wird durch eine bidirektionale Sanger-Sequenzanalyse untersucht.

Was kann ich tun, wenn ich eine MC1R-Variante habe?

Personen, die wahrscheinlich MC1R-Varianten haben, die rotes oder blondes Haar, eine helle Augenfarbe und Sommersprossen haben, sollten sich bewusst sein, dass sie ein erhöhtes Risiko für Melanome und andere Formen von Hautkrebs haben.

Zu einem sonnensicheren Verhalten gehört das Tragen von Sonnenschutzkleidung, das regelmäßige Auftragen von Sonnenschutzmitteln, wenn man sich im Freien aufhält, und das Vermeiden von starkem oder häufigem Sonnenbrand.

Menschen, die Träger der MC1R-Variante sind, sollte geraten werden, ab dem frühen Erwachsenenalter eine regelmäßige Selbstuntersuchung der Haut vorzunehmen und sich von einem geschulten Gesundheitsexperten untersuchen zu lassen. Achten Sie auf pigmentierte und nicht pigmentierte Hautläsionen mit folgenden Merkmalen:

• Das „hässliche Entlein“ – die Läsion sieht anders aus als ihre anderen Läsionen
• Eine Läsion, die sich vergrößert oder in Farbe, Form und Struktur verändert
• Eine Läsion mit „ABCD“-Merkmalen:
  • Asymmetrie
  • Randunregelmäßigkeit
  • Farbvariation
  • Durchmesser > 6 mm (große Größe).