MEDSAFE

Veröffentlicht: April 2004

Leflunomid: Schwerwiegende Multisystem-Nebenwirkungen

Prescriber Update 25(1): 2-3
April 2004

Medsafe-Redaktion

Leflunomid ist ein wirksamer krankheitsmodifizierender Wirkstoff gegen rheumatoide Arthritis. Seine Anwendung wurde mit erheblichen und schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die hämatologische, hepatische, immunologische, dermatologische und respiratorische Systeme betreffen. Die lange Halbwertszeit von Leflunomid kann das Abklingen einiger dieser Reaktionen verzögern. Durch regelmäßige Überwachung und Aufklärung der Patienten über frühe Warnzeichen kann die Morbidität jedoch verringert werden.

Leflunomid ist bei rheumatoider Arthritis indiziert

Die krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) werden zunehmend in einem frühen Stadium der aktiven rheumatoiden Erkrankung eingesetzt.1 Leflunomid (Arava®) ist ein relativ neues immunmodulatorisches DMARD, das für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) indiziert ist. Es ist ein Pro-Drug, das durch den Stoffwechsel in der Darmwand und der Leber aktiviert und über das Nieren- und Gallensystem ausgeschieden wird.2 Der aktive Metabolit hat eine lange Halbwertszeit (1-4 Wochen2), was zu unerwünschten Wirkungen beitragen kann, die nach dem Absetzen von Leflunomid fortbestehen, sich verschlechtern oder sogar auftreten.3,4

Internationale Berichte über unerwünschte Wirkungen umfassen schwerwiegende Ereignisse

Die weltweite Exposition gegenüber Leflunomid wird bis heute auf 662.302 Patientenjahre geschätzt.5 Obwohl Leflunomid bei einigen Patientengruppen mit aktiver RA seine Wirksamkeit unter Beweis gestellt hat, gibt es internationale Erfahrungen nach der Markteinführung, die Berichte über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei mit Leflunomid behandelten Patienten umfassen. Obwohl in vielen der gemeldeten Fälle Störfaktoren wie die gleichzeitige Anwendung bekannter hepatotoxischer oder hämatotoxischer Arzneimittel (z. B. Methotrexat) vorhanden sind, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden.3,4,6-8 Zu den internationalen Berichten über Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Leflunomid gehören die folgenden:

• Hepatische Nebenwirkungen, darunter 15 Fälle von Leberversagen (neun mit tödlichem Ausgang).
• Hämatologische Nebenwirkungen, die von Neutropenie, Thrombozytopenie und Thrombozytose bis hin zu schwerer Panzytopenie reichen.
• Dermatologische Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, bullöse Eruptionen und Hautnekrosen.
• Respiratorische Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonitis und pulmonale Infiltration.
• Beeinträchtigungen der Immunreaktion einschließlich Berichten über schwere Infektionen wie Sepsis.

Die neuseeländischen Erfahrungen mit Leflunomid sind vergleichbar

Man geht davon aus, dass bis Ende 2003 zwischen 500 und 1500 Patienten in Neuseeland Leflunomid verschrieben wurde.5 Die in Neuseeland für dieses Arzneimittel gemeldeten Nebenwirkungen ähneln denen, die international beobachtet wurden. Beispiele für die schwerwiegenderen lokalen Fälle sind:

• Erhöhte Leberenzyme, zusammen mit Neutropenie, Thrombozytopenie und Diarrhöe.
• Sepsis, die zu Multiorganversagen und Tod führte; begleitende Arzneimittel waren Methotrexat, Ketoprofen und Triamcinolon.
• Überempfindlichkeitspneumonitis, die zu einer lebensbedrohlichen Beeinträchtigung der Atemwege führte. Der Patient nahm Leflunomid und Methotrexat ein, erlitt aber keinen Rückfall, als Methotrexat wieder eingeführt wurde.
• Mehrfache bullöse Eruptionen, die innerhalb von drei Wochen nach Beginn der Einnahme von Leflunomid auftraten und nach dem Absetzen wieder verschwanden.

Wachsamkeit und Überwachung verringern die Auswirkungen unerwünschter Wirkungen

Die Erfahrungen mit Leflunomid nach der Markteinführung schätzen die Häufigkeit schwerer hepatischer, dermatologischer, respiratorischer, hämatologischer und infektiöser Reaktionen auf weniger als 1 zu 10.000 (d. h. sehr selten). Es wurde jedoch berichtet, dass einige Blutdyskrasien mit einer Häufigkeit von 1:1000 bis 1:10.000 (d. h. selten) auftreten.2 Trotz des ernsten Nebenwirkungsprofils von Leflunomid ist es ein wirksames DMARD. Wie bei allen Arzneimitteln ist auch bei Leflunomid eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung erforderlich. Verordner sollten sich darüber im Klaren sein, dass die gleichzeitige Anwendung anderer immunmodulierender Wirkstoffe einen additiven Effekt haben kann, nicht nur auf die Verbesserung der Symptome der akuten RA, sondern auch auf die Häufigkeit und den Schweregrad von Nebenwirkungen.

Um das Risiko schwerwiegender Blut- und Lebernebenwirkungen zu minimieren, sollten bei allen Patienten, die Leflunomid einnehmen, die Blut- und Leberwerte überwacht werden. Sobald ein Ausgangswert vor der Behandlung ermittelt wurde, sollte die Überwachung in den ersten sechs Monaten monatlich und danach alle 6-8 Wochen erfolgen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat wird eine kontinuierliche monatliche Überwachung empfohlen.2 Umfassende Überwachungsempfehlungen finden sich im kürzlich aktualisierten Arava-Datenblatt2.

Die Patienten sollten über die Frühwarnzeichen möglicher Nebenwirkungen informiert und gebeten werden, sich so bald wie möglich an ihren Hausarzt zu wenden, wenn bei ihnen eines der folgenden Symptome auftritt: leichte Blutergüsse, Müdigkeit, Blässe, Hautläsionen oder Hautausschläge, Kurzatmigkeit oder erhöhte Häufigkeit/Anfälligkeit für Infektionen. Wenn schwerwiegende Reaktionen auftreten, kann die lange Halbwertszeit des aktiven Metaboliten von Leflunomid eine Auswaschung mit einem Mittel wie Cholestyramin erforderlich machen.2

Leflunomid wurde kürzlich in die Liste der besorgniserregenden Nebenwirkungen (Adverse Reactions of Current Concern) aufgenommen. Dies bedeutet, dass die verschreibenden Ärzte aufgefordert sind, alle Leflunomid-assoziierten unerwünschten Wirkungen an das Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) in Dunedin zu melden.

Konkurrierende Interessen (Autoren): keine angegeben.

1. Lee A, Pile K. Disease Modifying Drugs in Adult Rheumatoid Arthritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
2. Aventis Pharmaceuticals. Arava tablets data sheet. 21 September 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
3. Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomid (Arava): hämatologische, hepatische und respiratorische Reaktionen. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
4. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide – serious hepatic, blood, skin and respiratory reactions.Aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
5. Based on data provided by Aventis Pharma Pty Limited (sponsor of Arava®), Australia in April 2004.
6. Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
7. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancytopenia and skin reactions. London (UK): 25. Oktober 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
8. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – severe and serious hepatic reactions. London (UK): 12. März 2001.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf