Magenerosion

Labortiere

Obwohl entzündliche Zustände aufgrund von Mikroorganismen im Magen im Allgemeinen selten sind, können Affen eine Vielzahl von Spiralorganismen in der Magenschleimhaut aufweisen, von denen einige mit lymphozytärer Gastritis mit Intestinalisierung der Schleimhaut oder Atrophie in Verbindung gebracht wurden.8 Auch bei Laboraffen wird über Gastritis in Verbindung mit dem Vorhandensein von Helicobacter-Organismen berichtet.258 Wie bei der analogen Erkrankung beim Menschen weist der Magen der betroffenen Tiere eine Infiltration der Schleimhaut durch kleine Lymphozyten und Plasmazellen auf, die mit reaktiven oder atrophischen Veränderungen und dem Vorhandensein kleiner gekrümmter Bakterien in den Drüsen einhergeht, die am besten mit der Warthin-Starry-Färbung zu erkennen sind. Obwohl Helicobacter pylori auch andere Spezies infizieren kann, scheinen die meisten Labortiere nicht die Entzündungsreaktion zu entwickeln, die bei Primaten zu beobachten ist.259 Eine Ausnahme scheint die mongolische Wüstenrennmaus zu sein, die als Modell der Wahl für die Untersuchung von Gastritis, Magengeschwüren und Metaplasie als Reaktion auf eine Helicobacterpylori-Infektion gilt.260 Auch C57BL-Mäuse und einige andere Stämme scheinen ähnliche Veränderungen als Reaktion auf Helicobacter felis zu entwickeln.261

Magengeschwüre, die experimentell durch Stress durch Kälte oder Fesselung ausgelöst werden, sind ein besonders gut untersuchtes Phänomen bei Nagetieren.262 Es gibt Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber dieser Form von Stress bei den verschiedenen Labortieren. So scheinen Sprague-Dawley-Ratten weniger anfällig für die ulzerogenen Auswirkungen von Kältestress zu sein als Wistar-Ratten.262

Im Allgemeinen besteht eine gute Korrelation zwischen der arzneimittelinduzierten Toxizität im Gastrointestinaltrakt bei Labortieren und Menschen, obwohl die Vorhersage des ulzerogenen Potenzials von Arzneimitteln beim Menschen auf der Grundlage von Tiermodellen durch das Fehlen guter Vergleichsdaten bei Patienten getrübt wird.206 Es gibt große Unterschiede in der Berichterstattung über Nebenwirkungen, und für einen angemessenen Vergleich sind nicht nur äquivalente therapeutische Dosen, sondern auch vergleichbare Darreichungsformen erforderlich.148,263

Außerdem kann es recht schwierig sein, festzustellen, ob entzündliche Läsionen im Magen behandelter Tiere auf ein tatsächliches ulzerogenes Risiko für die Prüfsubstanz hinweisen. Es gibt wenig, was histologisch spezifisch für die arzneimittelinduzierte Ulzeration der Drüsenschleimhaut des Magens ist. Erosionen und Geschwüre entwickeln sich bei Labortieren infolge von Stress, Rückfluss von Darminhalt und Galle, Veränderungen der Säuresekretion und Hypoxie, die sich alle unter den Bedingungen in Studien zur Toxizität hoher Dosen entwickeln können. Das Erfordernis, die Prüfsubstanz in hohen Dosen zu verabreichen, kann auch dazu führen, dass sehr hohe Konzentrationen des Prüfstoffs verabreicht werden müssen, die die Schleimhäute lediglich durch lokale Reizung in einer Weise schädigen können, die für die in der klinischen Praxis verwendeten therapeutischen Dosen nicht relevant ist. So wurde beispielsweise nachgewiesen, dass die orale Verabreichung hyperosmolarer Lösungen recht harmloser Substanzen wie Glukose oder Natriumchlorid Magenentzündungen, Blutungen, Erosionen und Geschwüre an der Magenschleimhaut von Ratten verursachen kann.264,265 Hyperosmolare Natriumchloridlösungen induzieren nachweislich eine erhöhte Expression von Cytochrom-P450-Enzymen der Subtypen CYP1A und CYP3A in den Oberflächen- und Foveolarzellen der Magenschleimhaut von Ratten, was auch die Expression der xenobiotischen Aktivität verändern könnte.265 Die bekannte Assoziation von Magenerosionen und -blutungen mit Urämie kann auch nach der Verabreichung hoher Dosen von Arzneimitteln wie Diuretika auftreten, die das Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht stark stören.11 Der Synergismus zwischen der ulzerogenen Wirkung von Arzneimitteln und Stress ist ebenfalls ein gut beschriebenes Phänomen.266,267 Eiweißmangel und Hunger können bei Ratten ebenfalls Magengeschwüre auslösen.268

Bei Labortieren wurde eine Vielzahl unterschiedlicher Muster medikamenteninduzierter Magenschäden beschrieben. Eine Studie über verschiedene entzündungshemmende Medikamente, die nüchternen Sprague-Dawley-Ratten unter identischen Bedingungen verabreicht wurden, ergab, dass die Medikamente auf der Grundlage ihres gastrointestinalen Toxizitätsprofils in drei Gruppen eingeteilt werden können.269 Immunologische Medikamente und antiproliferative Krebsmittel wie Azathiaprin, Cyclophosphamid, Methotrexat und D-Penicillamin führten zu Magenschleimhautblutungen, während Aspirin und verwandte Wirkstoffe Magenschleimhautblutungen und -geschwüre verursachten. Die starken nicht-steroidalen Entzündungshemmer Indomethacin und Phenylbutazon führten zu Erosionen und Geschwüren der Magenschleimhaut sowie zu Dünndarmschäden. Neuartige zielgerichtete Therapien zur Behandlung von Krebs lassen sich jedoch möglicherweise nicht in diese einfachen Kategorien einordnen. Ein Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor beispielsweise, der bei behandelten Ratten zu einer Einzelzellnekrose im Darm führte, verursachte auch Zellschäden (Apoptose) in den Magendrüsen der Fundus- und Pylorusregion, und zwar am deutlichsten in den Basalzonen und Isthmusregionen.270

Vergleichende orale Einzeldosisstudien mehrerer nicht-steroidaler entzündungshemmender Wirkstoffe in drei verschiedenen Dosierungen an der Ratte mit histologischer Auswertung und Messung des fäkalen Blutverlustes mit51 Cr-markierten Blutzellen haben ebenfalls gezeigt, dass verschiedene Wirkstoffe unterschiedliche Ulzerationen hervorrufen können, wenn sie unter gleichen Bedingungen verabreicht werden.271 Die einmalige orale Verabreichung einiger nicht-steroidaler entzündungshemmender Medikamente, einschließlich Aspirin, führte 6 Stunden nach der Verabreichung zu einer weit verbreiteten oberflächlichen Schädigung und Abschuppung des Magenepithels mit geringer oder keiner Entzündung, die 2 Wochen später vollständig abheilte. Diese Schädigung war mit vorübergehendem Blutverlust im Stuhl verbunden. Im Gegensatz dazu verursachten Indomethacin und Ibuprofen sowohl Magenschäden als auch umschriebene, eindringende Geschwüre entlang der Mesenterialgrenze des Jejunums und Ileums. Außerdem waren die Geschwüre auch nach 2 Wochen noch vorhanden und gingen mit einem verlängerten oder biphasischen Blutverlust einher. Möglicherweise spielen auch pharmakokinetische Faktoren eine Rolle. Die Lipidlöslichkeit in der niedrigen pH-Umgebung des Magens kann die lokale Penetration in die Schleimhaut beeinflussen.272

Außerdem beeinflussen die Fütterungsbedingungen die Verteilung von Erosionen und Geschwüren bei Labortieren. Bei nüchternen Ratten finden sich Erosionen aufgrund einer Indomethacin-Behandlung im Magenkörper, während sie bei konventionell gefütterten Ratten vor allem im Dünndarm auftreten. In einer ausführlichen Studie wurde gezeigt, dass Ratten, die nach einer 24-stündigen Fastenzeit eine Stunde lang gefüttert wurden und innerhalb von zwei Stunden nach der erneuten Fütterung eine einmalige Dosis Indometacin erhielten, Erosionen und Geschwüre im Antrum, hauptsächlich entlang der kleinen Krümmung, entwickelten. Indomethacin, das nüchternen Ratten verabreicht wurde, führte zu Erosionen in der Körperschleimhaut.273

Ein weiterer Faktor, der berücksichtigt werden muss, ist, dass die chronische Verabreichung von ulzerogenen Substanzen ganz andere pathologische Erscheinungen hervorrufen kann als die, die nach der Verabreichung einer Einzeldosis auftreten. Die Verabreichung von Aspirin an Ratten über 4 Wochen stimuliert nachweislich die Epithelproliferation des Magenkörpers, nicht aber der Antrumschleimhaut, möglicherweise durch eine Wirkung auf das zyklische Adenosin-3′,5′-Monophosphat (zyklisches AMP) oder durch eine Erhöhung der Epithelexfoliationsrate.274 Eine solche Reaktion könnte die Grundlage für eine erhöhte Resistenz der Magenschleimhaut gegenüber den chronischen Wirkungen dieser Substanzen sein. Sie könnte auch die Tendenz zum Auftreten von Geschwüren im Antrum nach chronischer Verabreichung von Aspirin-ähnlichen Arzneimitteln erklären, da die proliferative Reaktion und vermutlich das adaptive Potenzial in diesem Teil der Magenschleimhaut weniger ausgeprägt sind.

Bei der Reaktion auf ulzerogene Substanzen wurden sowohl Variationen zwischen den Spezies als auch Stammunterschiede festgestellt. Bei Ratten, die mit Aspirin oder Benoxprofen behandelt wurden, wurde eine Extravasation roter Blutkörperchen und eine größere Gefäßschädigung beobachtet als bei Schweinen, denen ähnliche Dosen verabreicht wurden.275

Es ist auch erwähnenswert, dass in pharmakologischen Tiermodellen, insbesondere bei Ratten, die COX-2-Hemmer im Allgemeinen weniger ulzerogen zu sein schienen als die herkömmlichen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe, was mit ihren berichteten Auswirkungen bei Patienten übereinstimmt.276280 Das einfache Konzept, dass die COX-1-Hemmung gastrointestinale Schäden verursacht und die selektive COX-2-Hemmung nicht ulzerogen ist, wurde jedoch durch eine Reihe experimenteller Beobachtungen erschüttert.281 Beispielsweise verzögert die Hemmung von COX-2 die Heilung von Magengeschwüren durch Beeinträchtigung der Zellproliferation, der Angiogenese und der Reifung des Granulationsgewebes.282 Darüber hinaus haben Studien zur Toxizität hoher Dosen gezeigt, dass COX-2-Hemmer gastrointestinale Ulzerationen verursachen können. So entwickelten beispielsweise Ratten, Hunde und Mäuse bei der Behandlung mit dem COX-2-Hemmer Celecoxib allesamt Magen- oder Pylorusulzerationen, wobei der distale Dünndarm deutlicher betroffen zu sein schien.283 Interessanterweise wurde auch durch Immunzytochemie gezeigt, dass die Verteilung der COX-2-Expression in interstitiellen Zellen (Monozyten, Makrophagen, Fibroblasten und Endothelzellen) der Lamina propria im distalen Ileum überwiegt, was zu der Vermutung geführt hat, dass dies ein Faktor für die größere Empfindlichkeit des Ileums als des Magens gegenüber den ulzerogenen Wirkungen der COX-2-Hemmung sein könnte.284

Diuretika und einige Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten wurden mit der Entwicklung von Magenerosionen und -ulzerationen in Verbindung gebracht, wenn sie in hohen Dosen an Labortiere verabreicht wurden (Abbildung 8.3).11,285 Diese Wirkungen scheinen jedoch mit den schweren Elektrolytstörungen zusammenzuhängen, die durch übermäßige Dosen dieser Medikamente verursacht werden. Dies entspricht vielleicht dem bekannten Zusammenhang zwischen Erosionen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt und Urämie. Hunde scheinen eine besondere Prädisposition für diesen Effekt zu haben. Die mikroskopische Untersuchung kann zeigen, dass diese Form der Ulzeration mit Ablagerungen von basophiler Grundsubstanz und Mineralien im Bindegewebe und in den Blutgefäßen der Schleimhaut verbunden ist.286 Die vaskuläre Schädigung, die bei Labortieren auftreten kann, die mit hohen Dosen kardioaktiver Medikamente wie den Phosphodiesterasehemmern behandelt werden, kann auch in den intramukosalen Blutgefäßen des Magens auftreten, und der Entzündungsprozess kann auf die Drüsenschleimhaut übergreifen.“

Die Infiltration des Magens durch Lymphozyten bei Ratten, die mit humanem rekombinantem Interleukin 2 behandelt wurden, ohne dass es zu einer Ulzeration kam, wurde als Teil einer durch dieses Mittel induzierten Multisystembeteiligung berichtet.287