Möchten Sie vor Ihrem COVID Jab mehr über mRNA erfahren?

In wenigen Wochen werden die Ärzte die Ärmel hochkrempeln, um die ersten Dosen der COVID-19-Impfstoffe zu erhalten, die beide die mRNA-Technologie nutzen, um eine Immunreaktion auszulösen.

Für diejenigen, die vor der Impfung mehr über die Geschichte und die Wissenschaft der mRNA-Impfstoffe und -Therapeutika erfahren möchten, hier eine Einführung.

Wie es funktioniert

Biologisch gesehen wird Boten-RNA von der DNA transkribiert und wandert in das Zytoplasma einer Zelle, wo sie von Ribosomen in Proteine übersetzt wird.

Für die Impfstoffe von Pfizer/BioNTech und Moderna wird die synthetisierte mRNA in ein Lipid-Nanopartikel gehüllt, um dem Immunsystem bei der Injektion zu entgehen. Sobald sie sich in einer Zelle befindet, machen sich die Ribosomen an die Arbeit und pumpen das Spike-Protein von SARS-CoV-2 heraus.

Das Immunsystem reagiert dann auf dieses Protein und verleiht Immunität gegen das Virus, ohne jemals von ihm infiziert worden zu sein.

Anstatt dass die Pharmaindustrie die Proteine in einem teuren und schwierigen Verfahren herstellt, lässt die mRNA den Körper die Arbeit machen. Die Fähigkeit, mRNA so schnell zu produzieren, ist ein Grund dafür, dass diese Impfstoffe im weltweiten Rennen um einen COVID-19-Impfstoff die Nase vorn haben.

Nie zuvor gemacht?

Das stimmt nicht ganz. Ein mRNA-Impfstoff war zwar noch nie auf dem Markt, aber mRNA-Impfstoffe wurden bereits an Menschen getestet, und zwar für mindestens vier Infektionskrankheiten: Tollwut, Grippe, Cytomegalovirus und Zika.

Im Jahr 2017 veröffentlichte das deutsche Biotech-Unternehmen CureVac in The Lancet die Ergebnisse einer Phase-I-Studie seines mRNA-Tollwutimpfstoffs, und im Januar dieses Jahres gab das Unternehmen per Pressemitteilung die Ergebnisse einer Phase-I-Studie seines niedrig dosierten Tollwut-mRNA-Impfstoffs bekannt.

Im vergangenen Jahr veröffentlichten Moderna und deutsche Forscher die Phase-I-Ergebnisse von zwei mRNA-Impfstoffen gegen Grippe. Im Januar gab Moderna die Ergebnisse seiner Phase-I-Studie eines mRNA-Impfstoffs gegen das Zytomegalie-Virus bekannt, und erst im April dieses Jahres, als die Pandemie wütete, berichtete das Unternehmen Zwischenergebnisse seines mRNA-Impfstoffs gegen Zika.

In einem Artikel in Nature Reviews Drug Discovery schrieben Drew Weissman, MD, PhD, von der University of Pennsylvania in Philadelphia und ein früher Pionier der mRNA-Technologie, und Kollegen, dass die ersten Ergebnisse der mRNA-Impfstoffe gegen Tollwut und Grippe „etwas bescheiden waren, was zu vorsichtigeren Erwartungen hinsichtlich der Übertragung des präklinischen Erfolgs auf die Klinik führt.“

Das Team stellte fest, dass in beiden Studien die Immunogenität beim Menschen „bescheidener war, als aufgrund von Tiermodellen zu erwarten war, ein Phänomen, das auch bei DNA-basierten Impfstoffen beobachtet wurde, und dass die Nebenwirkungen nicht trivial waren.“

Einige Hinweise auf die Immunogenität lassen sich auch aus den COVID-Impfstoffstudien ableiten. Die endgültigen Topline-Ergebnisse des Impfstoffs von Pfizer/BioNTech zeigten eine 95%ige Wirksamkeit bei der Verhinderung einer symptomatischen Infektion innerhalb von 2 Monaten nach der zweiten Dosis. Der Impfstoff von Moderna zeigte in den abschließenden Ergebnissen der Phase III eine Wirksamkeitsrate von 94,1 %. Beide Produkte erwiesen sich als sehr wirksam bei der Vorbeugung schwerer Erkrankungen sowie bei leichteren Fällen.

Die Dauerhaftigkeit dieser Wirkungen bleibt eine offene Frage. Die Folgedaten einer Phase-I-Studie mit dem Produkt von Moderna, die sich über vier Monate nach der ersten Dosis erstreckten, zeigten jedoch eine anhaltende neutralisierende Antikörperreaktion, wenn auch mit bescheidenen Rückgängen in diesem Zeitraum, insbesondere bei älteren Teilnehmern.

Was wissen wir über die Sicherheit?

Während die Grippe- und Tollwutimpfstoffe „sicher und einigermaßen gut verträglich“ zu sein schienen, schrieben Weissman und Kollegen, wurden in Studien „mäßige und in seltenen Fällen schwere Reaktionen an der Injektionsstelle oder systemisch“ beobachtet.“

Die Hauptbedenken hinsichtlich der Sicherheit, die in künftigen Studien genau beobachtet werden sollten, betrafen lokale und systemische Entzündungen sowie die Überwachung des „exprimierten Immunogens“ und etwaiger autoreaktiver Antikörper.

„Ein mögliches Problem könnte sein, dass einige mRNA-basierte Impfstoffplattformen starke Typ-I-Interferon-Reaktionen auslösen, die nicht nur mit Entzündungen, sondern möglicherweise auch mit Autoimmunität in Verbindung gebracht werden“, schreiben sie. „Daher könnte die Identifizierung von Personen mit einem erhöhten Risiko für Autoimmunreaktionen vor einer mRNA-Impfung angemessene Vorsichtsmaßnahmen ermöglichen.“

Die Autoren wiesen auch darauf hin, dass extrazelluläre RNA zu Ödemen beitragen könnte, und zitierten eine Studie, die zeigte, dass sie „die Blutgerinnung und pathologische Thrombusbildung fördert.“

„Die Sicherheit muss daher weiter bewertet werden, wenn verschiedene mRNA-Modalitäten und -Verabreichungssysteme zum ersten Mal beim Menschen eingesetzt und in größeren Patientenpopulationen getestet werden“, schrieben sie in dem Papier, das 2018 veröffentlicht wurde.

Systemische Effekte wurden definitiv mit den beiden mRNA-COVID-Impfstoffen beobachtet, wobei in Nachrichtenberichten Teilnehmer zitiert wurden, die über Symptome wie eine „schwere Grippe“ klagten. Pfizer/BioNTech meldeten zwar keine ernsthaften Sicherheitsprobleme mit ihrem COVID-19-Impfstoff, doch traten bei 3,8 % der Patienten Müdigkeit und bei 2 % Kopfschmerzen der Stufe 3 auf.

Warum sind frühere Impfstoffe ins Stocken geraten?

„Ein wichtiger Faktor ist, dass es keinen Sinn für Dringlichkeit gibt“, sagte Dennis Burton, PhD, von der Scripps Translational Research Clinic in La Jolla, Kalifornien, gegenüber MedPage Today.

Zika konnte relativ gut eingedämmt werden; Tollwutimpfstoffe sind bereits ausreichend wirksam; und die Grippe bleibt ein schwieriges Ziel, sagte Burton.

Während die Verträglichkeit ein Problem gewesen sein mag, war die Sicherheit kein Problem, sagte er. „

„Wir wissen im Großen und Ganzen, dass der Ansatz ziemlich sicher ist“, sagte Burton, wies aber darauf hin, dass es wichtig sei, unerwünschte Ereignisse zu überwachen und weiterzuverfolgen.

Er warnte, dass allein aufgrund der schieren Anzahl der Menschen, die für COVID-19 geimpft werden, Ereignisse auftreten werden, von denen die meisten wahrscheinlich nichts mit dem Impfstoff zu tun haben werden. Wenn die Menschen das Gefühl haben, dass ihre Bedenken bezüglich dieser Ereignisse angemessen berücksichtigt werden, sollten sie weniger Vorbehalte gegen die Impfung haben und eher bereit sein, zum Erreichen der Herdenimmunität beizutragen, die zur Beendigung der Pandemie erforderlich ist.

„Eine unserer größten Sorgen ist, dass sich die Menschen nicht impfen lassen“, sagte er. „

Was muss ich sonst noch wissen?

Die Einführung von synthetischer mRNA in Zellen verspricht auch eine Art Ersatztherapie für Krankheiten, bei denen die Produktion lebenswichtiger Proteine unzureichend oder defekt ist. Sie könnte daher Vorteile gegenüber Gentherapien und Proteinersatz bieten: Sie ist weniger riskant als erstere, muss seltener verabreicht werden als letztere und ist billiger als beide.

Präklinische Arbeiten mit therapeutischer mRNA gehen mindestens auf das Jahr 1990 zurück, als bei Mäusen eine erfolgreiche Proteinproduktion beobachtet wurde. Zwei Jahre später zeigte eine Studie, dass mRNA, die in den Hypothalamus von Ratten mit einer genetischen Mutation injiziert wurde, die Produktion von Vasopressin ermöglichte und deren Diabetes rückgängig machte.

Diese frühen Ergebnisse weckten jedoch kein großes Interesse an mRNA-Therapeutika, da Bedenken wegen der Instabilität der mRNA, der hohen angeborenen Immunogenität und der ineffizienten Verabreichung bestanden, schreiben Weissman und Kollegen. „

Schließlich modifizierten Weissman und Katalin Kariko, heute Senior Vice President bei BioNTech, im Jahr 2005 die mRNA so, dass sie sich der Immunerkennung entziehen und die Proteinproduktion ankurbeln konnte, so ein Artikel in STAT. Dies gilt als einer der bahnbrechenden Momente in der mRNA-Therapie, so Experten gegenüber STAT.

Seitdem wird die Technologie nicht nur in Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten eingesetzt, sondern auch als Mittel, um das Immunsystem im Kampf gegen Krebs anzukurbeln. mRNA kann auf tumorassoziierte Antigene abzielen, die vor allem von Krebszellen exprimiert werden, wie bestimmte Wachstumsfaktoren. Diese therapeutischen – und nicht prophylaktischen – Impfstoffe wurden bei einer Reihe von Krebsarten getestet, u. a. bei akuter myeloischer Leukämie, multiplem Myelom, Glioblastom, Melanom und Prostatakrebs.

Es gibt weniger Versuche mit regulären Therapeutika, aber einer, der einige Aufmerksamkeit erregt hat, ist eine mRNA-Therapie für Herzversagen, die von Moderna und AstraZeneca entwickelt wird und für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A kodiert. Präklinische Studien zeigten die Bildung neuer Blutgefäße und eine verbesserte Herzfunktion, und eine 2019 in Nature Communications veröffentlichte Phase-I-Studie mit Diabetikern zeigte einen verbesserten Blutfluss, was auf „therapeutisches Potenzial für regenerative Angiogenese“ hinweisen könnte.“

Ob der offensichtliche Erfolg der Impfstoffe von Pfizer und Moderna eine Welle der Entwicklung von mRNA-Therapien auslösen wird, bleibt abzuwarten, aber Burton gab zu bedenken, dass das Coronavirus-Spike-Protein „ein besonders einfaches Ziel zu sein scheint.“

„Wird RNA für alle Impfstoffe funktionieren? Ich glaube nicht, dass wir das schon sagen können“, sagte Burton. „Es ist ein großer Sprung nach vorn. Sie ist sehr schnell herzustellen und hat viele Vorteile. Aber ich denke, dass SARS-CoV-2 im Vergleich zu einigen der anderen Viren, mit denen wir es zu tun haben, ein einfacher Test ist.“