Im Jahr 2000 wurde aufgedeckt, dass Lucky aufgrund eines Komplotts ihrer Nemesis, Helena Cassadine, tatsächlich noch am Leben war. Luke und Laura versöhnten sich nicht und ließen sich stattdessen scheiden. Laura erwog eine Zeit lang, wieder mit ihrem ersten Ehemann Scott Baldwin zusammenzukommen, aber schließlich wurde ihr klar, dass sie Luke immer lieben würde. Im Jahr 2002 versöhnten sich Luke und Laura und schmiedeten Pläne, wieder zu heiraten. 2002 tötete die geistig verwirrte Laura ihren Stiefvater Rick Webber während eines psychotischen Anfalls, kurz bevor sie und Luke wieder heiraten sollten. Sie wurde in eine psychiatrische Klinik in der Nähe von Port Charles eingewiesen. Ursprünglich war Luke Lauras Vormund, doch Nikolas beantragte erfolgreich bei Gericht, dass er an Lukes Stelle eingesetzt wurde. Luke trauerte mehrere Jahre lang über den Verlust von Lauras geistiger Stabilität, während er sich mit ihrer rücksichtslosen Tochter Lulu herumschlagen musste. In den Episoden nach ihrem Zusammenbruch „erschien“ Laura als bewegungslose Figur, die von hinten gesehen in einem katatonischen Zustand vor sich hin starrte, obwohl in einer Szene kurz nachdem Luke den Raum verlassen hatte, Lauras Hand gezeigt wurde, die sich bewegte. Mitte September 2006 wurde eine neue Handlung eingeführt, in der Dr. Robin Scorpio eine mögliche alternative Behandlung namens LS-49 ankündigte, die Laura zurückbringen könnte. Es handelte sich um ein experimentelles Medikament, das von einem Arzt in Paris getestet wurde, den Robin von ihrem Medizinstudium her kannte. Sie erzählte Luke, dass es Patienten gab, die auf das Medikament ansprachen, aber die Zahl derer, die nicht darauf ansprachen, war größer als die derer, die es taten. Dr. Patrick Drake stand dem Medikament skeptisch gegenüber, da es ein zu großes Risiko darstellte und Laura in eine dauerhafte Katatonie versetzen könnte. Luke gab an, er wolle Laura nicht noch mehr Würde durch fehlgeschlagene Behandlungen nehmen, änderte aber später seine Meinung aufgrund des verstörten Zustands ihrer Tochter Lulu nach ihrer kürzlichen Abtreibung. Nachdem er nach Paris geflogen war, um den Arzt zu treffen, der LS-49 untersuchte, kam Luke zurück nach Port Charles und gab Robin seine Zustimmung, Laura das experimentelle Medikament zu verabreichen, während Patrick Drake die ganze Zeit protestierte. Luke hatte es versäumt, Lucky, Lulu oder Nikolas vorher zu informieren, und sie waren empört, dass Luke kein Recht hatte, seine Zustimmung zu geben. Am Donnerstag, den 26. Oktober 2006, erweckte das von Dr. Robin Scorpio angepriesene experimentelle Medikament Laura nach vier Jahren überraschend aus ihrem katatonischen Zustand, und Genie Francis kehrte als „Laura Spencer“ zurück. Am 16. November 2006 wurde eine Folge zum 25-jährigen Jubiläum der Serie ausgestrahlt, in der die Hochzeit von Luke und Laura im Jahr 1981 gefeiert wurde. Die Wiederverheiratung wurde durch die Tatsache erschwert, dass Luke bereits mit Tracy Quartermaine verheiratet war, nachdem es zu einer Reihe von Ereignissen gekommen war, die mit Alkohol, Glücksspiel und einem von Lukes Versuchen zusammenhingen, große Geldbeträge zu erhalten, die Tracy ihm gestohlen hatte. Luke erzählte Familie und Freunden, er und Tracy hätten sich in der Dominikanischen Republik schnell scheiden lassen. Doch niemand (außer Tracy) weiß, dass es keine solche Scheidung gab. Tracy ist sich jedoch darüber im Klaren, dass Laura für immer Lukes einzige wahre Liebe sein wird, aber sie weigert sich, sich von ihm scheiden zu lassen, weil sie sich – unwahrscheinlicherweise – selbst in Luke verliebt hat.Als Laura hörte, wie Luke und Lulu über ihren Zustand sprachen, hatte sie vage Erinnerungen an den Angriff, bei dem sie ihren Stiefvater getötet hatte. Neugierig geworden, ging sie auf den Dachboden und erinnerte sich an alles. Als Luke feststellte, dass sie etwas mitgehört haben musste, eilte er zum Dachboden, um sich zu vergewissern, dass es Laura gut ging. Als er dort ankam, erzählte Laura Luke, dass sie sich an alles erinnerte. Da er ihre geistige Gesundheit nicht aufs Spiel setzen wollte, brachte Luke Laura zurück nach Shadybrook, um sich zu vergewissern, dass es ihr gut ging. Nach einer Sitzung mit einem Psychiater wurde Laura entlastet, obwohl Luke sich immer noch Sorgen um ihren geistigen Zustand machte. Luke und Laura kehrten nach Hause zurück, wo Lulu, Lucky, Nikolas und Lesley warteten. Laura entschuldigte sich bei ihrer Mutter dafür, dass sie Rick getötet hatte, aber Lesley sagte, das sei alles Schnee von gestern. Sie war einfach nur froh, ihre Tochter zurück zu haben. Laura verkündete ihrer Familie, dass sie sich an alles erinnere und keine Geheimnisse mehr vor ihr haben wolle. Lucky begann damit, seiner Mutter von seiner Schmerzmittelsucht und seinen Eheproblemen zu erzählen. Laura unterstützte Lucky und sagte ihm, dass sie stolz auf ihn sei. Währenddessen wusste Luke schon lange, dass Lauras Genesung nur vorübergehend war und sie bald wieder in ihren katatonischen Zustand zurückfallen würde. Robin hatte ihn schon früh gewarnt, dass die Medikamente zwar wirken, Laura aber nur für eine kurze Zeit zurückkehren würde. Er behielt diese Information für sich und klammerte sich an einen Hoffnungsschimmer, dass Laura eine Ausnahme von den Nachwirkungen des LS-49 sein würde. Als Lulu die Einladung zur Hochzeit ihrer Cousine Carly mit Jax fand, die am selben Tag wie die Hochzeit von Luke und Laura stattfinden sollte, rief sie Carly sofort an. Als Carly und Jax eintrafen, erfuhren alle von dem Termindilemma. Carly trat großzügig zur Seite, um ihrem Onkel und ihrer Tante den Tag zu schenken, und bot ihnen sogar ihre und Jax‘ gesamte Hochzeit an, mit Blumen, Catering und allem Drum und Dran. Laura und Luke bedankten sich bei Carly und Jax und nahmen ihr großzügiges Angebot an. An ihrem fünfundzwanzigsten Hochzeitstag heirateten Luke und Laura vor all ihren Freunden und Verwandten in einer aufwendigen Zeremonie im Garten von Lila Quartermaine scheinbar wieder. Die Feierlichkeiten wurden von allen genossen, außer von Tracy, die sichtlich betrunken war und vor Abschluss der Zeremonie entfernt werden musste. Der Pfarrer, der die Zeremonie abhielt, war jedoch ein von Luke angeheuerter Schauspieler. Ebenso wie der ursprüngliche Empfang durch die Ankunft von Scott Baldwin getrübt wurde, wurde auch der Jubiläumsempfang durch die Einmischung von Bobbies Nichte Maxie Jones in die Feierlichkeiten getrübt. Maxie hatte vor kurzem eine Affäre mit Lucky, wobei sie seine Drogensucht absichtlich förderte, indem sie ihn selbst mit Drogen versorgte, und behauptete, mit Luckys Kind schwanger zu sein. In einem seltsamen Déjà-vu fing die unwillkommene Maxie Lauras Brautstrauß, genau wie Scott 25 Jahre zuvor. Am 20. November eröffnete Luke Laura, dass ihr Glück nur von kurzer Dauer sein würde und dass ihre Katatonie nun eine körperliche Krankheit sei. Laura wünschte sich ein vorgezogenes Weihnachtsfest, weil sie befürchtete, dass sie es nicht schaffen würde. Im Gespräch mit Lulu erzählte Laura ihr von der Aufregung über ihre Geburt und machte die Spencer-Familie komplett. Lulu wurde von Schuldgefühlen wegen ihrer Abtreibung überflutet, und Laura spürte, dass ihre Tochter etwas bedrückte und drängte sie, ihr zu sagen, was los war. Unter Tränen erzählte Lulu ihrer Mutter, dass sie abgetrieben hatte, weil sie kein Baby in die Welt setzen wollte, das nicht geliebt oder gewollt war, so wie sie das Gefühl hatte, nie geliebt oder gewollt worden zu sein. Laura tröstete ihre Tochter, indem sie ihr sagte, dass sie gewollt und geliebt sei, und unterstützte Lulus Entscheidung zur Abtreibung. Als Luke den Weihnachtsbaum hereinbrachte, fragte Laura, warum ein Weihnachtsbaum im Haus stehe, ein Beweis dafür, dass sie rückfällig geworden sei. Am 22. November, nachdem sie sich unter Tränen von ihren Kindern verabschiedet hatte, fiel Laura vor Lukes Augen in einen katatonischen Zustand zurück. In ihrem letzten Gespräch mit Lulu drückte Laura ihre Überzeugung aus, dass sie nicht diejenige war, die Rick Webber getötet hatte, was durchaus möglich war, da es keinen Zeugen für den Mord gab. Daraufhin begann Lulu, Ricks Tod zu untersuchen, unterstützt von ihrem Stiefbruder Dillon Quartermaine und dem jugendlichen Computerhacker Damian Spinelli. Zu den Personen, die das Trio verdächtigte, der wahre Mörder zu sein, gehörten Monica Quartermaine (mit der Rick eine heiße außereheliche Affäre hatte), Alan Quartermaine (der mehr als einmal versucht hatte, Rick und Monica zu töten) und Scott Baldwin (Lauras erster Ehemann). Am 5. März 2007 fingen Lulu und Dillon einen Brief ab, den Alan nach seinem Tod an Luke geschickt hatte. Mit der Behauptung, er könne Lauras Interessen besser wahren als Luke oder Nikolas, beantragte Scott beim Gericht, zu Lauras Vormund ad litem ernannt zu werden. Unter einer Vorladung zur Aussage wurde Nikolas gezwungen, vor Gericht zuzugeben, dass Luke Laura – viele Jahre zuvor – vergewaltigt hatte. Lulu, die dies zum ersten Mal durch die Aussage ihres Bruders erfuhr, kämpfte damit, zu akzeptieren (wie Lucky es Jahre zuvor getan hatte), dass ihr Vater ihre Mutter vergewaltigt hatte, die sich dennoch entschloss, bei ihm zu bleiben. Inmitten dieses Aufruhrs wurde Scott die Vormundschaft für Laura zugesprochen. Nachdem sich Lulu und Logan aufgrund von Logans Wette mit Maxie Jones getrennt hatten, sucht Logan eine zweite Chance bei ihr, aber Lulu ist nicht einverstanden. Scott Baldwin findet heraus, dass Logan in Wirklichkeit sein lange verlorener Sohn ist und will die Situation mit ihm wieder in Ordnung bringen, also macht er einen Deal mit Lulu. Scott sagt Lulu, dass er, wenn sie Logan eine zweite Chance gibt, ihren Vater Luke zurück nach Port Charles bringt und die Vormundschaft für ihre Mutter Laura wieder an Nikolas Cassadine überträgt. Lulu willigte ein, und so kam Luke zurück nach Port Charles, und Lulu hat ihren Teil der Abmachung eingehalten, indem sie Logan eine zweite Chance gab… Im Leben von Nikolas, Lucky und Lulu sind viele Dinge passiert, bei denen Luke und Laura nicht zur Stelle waren. Nikolas Cassadine hat einen Sohn mit seiner verstorbenen Verlobten Courtney. Auch er wurde von Jerry Jacks vergiftet und wäre fast gestorben. Er und Emily kamen wieder zusammen. Nikolas kämpfte mit Wutausbrüchen und Blackouts. Viele davon hatte er am Abend des Schwarz-Weiß-Balls von Emily und ihm in Wyndemere, wo er ihre Verlobung bekannt gab und dem General Hospital eine Spende in Alans Namen überreichte. In derselben Nacht, als Nikolas mitten in einem seiner Blackouts war, wurde Emily von Diego Alcazar erwürgt und getötet. Es stellte sich heraus, dass diese Blackouts durch einen Tumor in Nikolas‘ Gehirn verursacht worden waren. Dieser ermöglichte es ihm, Visionen von Emily zu haben und nach ihrem Tod Zeit mit ihr zu verbringen. Aus diesem Grund weigerte er sich, sich einer Operation zu unterziehen, die sein Leben hätte retten können, und nahm stattdessen illegale Medikamente von Dr. Ian Devlin an, die seinen Zustand verschlimmerten.Lucky hatte eine Drogensucht und eine Affäre mit Maxie Jones. Er und seine Frau Elizabeth Webber ließen sich scheiden, versöhnten sich aber später wieder und heirateten erneut. Lucky weiß, dass Elizabeth einen One-Night-Stand mit Jason Morgan hatte, und um mit dem Schmerz fertig zu werden, hatte er eine Affäre mit Sam McCall und fand später auf dem Schwarz-Weiß-Ball von Jason heraus, dass Jake Spencer in Wirklichkeit Jasons Sohn ist. Lucky und Elizabeth sind derzeit geschieden und Elizabeth hat das Sorgerecht für Cameron und Jake. Elizabeth und Jason treffen sich derzeit heimlich und halten die Lüge von Jakes Vaterschaft vorerst aufrecht. Lucky ist jetzt wieder mit Sam zusammen, nachdem sie sich getrennt hatten, als Lucky herausfand, dass Sam dafür verantwortlich war, zwei Auftragskiller anzuheuern, die eine Waffe auf Elizabeth und ihre Kinder richteten, um sie zu erschrecken, und dass sie Zeuge von Jakes Entführung war, aber nichts unternahm, um sich an Jason und Elizabeth zu rächen, weil sie ein gemeinsames Kind hatten, während sie mit ihm zusammen war.Lulu wurde durch die Heirat ihres Vaters Luke Spencer mit Tracy Quartermaine die Stiefschwester von Dillon Quartermaine. Sie hat ihn über die Beziehung seiner Frau Georgie Jones mit Diego Alcazar belogen. Sie schliefen miteinander und Lulu wurde schwanger. Nach langem Ringen ließ sie abtreiben. Es fiel ihr schwer, es ihrer Mutter zu sagen, als sie im Oktober 2006 aufwachte. Schließlich sagte sie es ihr aber doch. Als sie im Dezember 2006 zusammen mit Jason Morgan auf der Suche nach Damian Spinelli war, hatte sie erneut damit zu kämpfen. Auch 2010 fiel es Lulu schwer, ihrem Freund Dante Falconeri von der Abtreibung zu erzählen, weil sie befürchtete, er würde sich deswegen von ihr trennen. Sie brachte sich schließlich dazu, es ihm zu sagen, aber er war nicht verärgert, wie Lulu erwartet hatte, sondern akzeptierte ihre Entscheidung.