Lil Wayne begann seine Karriere als Fast-Novität, als Teenager, der Hardcore-Südstaaten-Hip-Hop ablieferte. Im Laufe der Jahre reifte er heran und produzierte eine Fülle von Songs, wobei sich die Art und Weise, wie er seine humorvollen und wortspiellastigen Reime vortrug, allmählich von klingelnd und kämpferisch zu bekifft und geraspelt änderte. So entwickelte er sich zu einem Künstler, der Millionen von Einheiten verkaufte und ein umfangreiches Werk vorweisen kann, das so einfallsreich und raffiniert ist, dass seine Behauptung, der „beste lebende Rapper“ zu sein, durchaus berechtigt ist. Wayne debütierte im Alter von 12 Jahren, erhielt nur fünf Jahre später als Mitglied der Hot Boys seine erste Platinauszeichnung und wurde unmittelbar danach mit Tha Block Is Hot (1999), seinem ersten von 12 Top-Ten-Alben in den Billboard 200, ein beeindruckender Solokünstler. Während einer Periode konstanter Produktion, die nicht nur erfolgreiche Alben, sondern auch rufbildende Mixtapes und Beiträge zu Pop-Hits wie „Soldier“ von Destiny’s Child (2004) umfasste, erreichte er mit Tha Carter III (2008) den Status eines Mainstream-Superstars. Das mit dreifachem Platin ausgezeichnete Album brachte den Nummer-eins-Pop-Hit „Lollipop“ und den Nummer-sechs-Nachfolger „A Milli“ hervor und wurde mit drei Grammys ausgezeichnet, darunter als bestes Rap-Album. In den 2010er Jahren war Wayne trotz zahlreicher rechtlicher und kreativer Auseinandersetzungen mit Alben wie Tha Carter IV (2011) und I Am Not a Human Being II (2013), weiteren Erfolgssingles als Headliner und einer immer länger werdenden Liste gemeinsamer Hits, darunter das Multi-Platin-Album „Sucker for Pain“ (für den Suicide-Squad-Soundtrack 2016) und „I’m the One“ (mit DJ Khaled als Headliner 2017), weiterhin regelmäßig in den oberen Regionen der Charts vertreten. Seit dem letztgenannten Hit hat Wayne die Billboard 200 mit den aufeinanderfolgenden LPs Tha Carter V (2018) und Funeral (2020) angeführt. Er hat auch mehrere Non-Album-Tracks veröffentlicht, darunter „NFL“ (2020) und „Ain’t Got Time“ (2021).
Geboren als Dwayne Michael Carter, Jr. und aufgewachsen im berüchtigten New Orleanser Stadtteil Hollygrove, war Lil Wayne ein Einser-Schüler, hatte aber nie das Gefühl, dass seine wahre Intelligenz in irgendeinem Zeugnis zum Ausdruck kam. Er fand, dass Musik der beste Weg war, sich auszudrücken, und nachdem er den Namen Gangsta D angenommen hatte, begann er, Reime zu schreiben. Der 11-Jährige kombinierte eine starke Arbeitsmoral mit aggressiver Selbstdarstellung und überzeugte das Label Cash Money, ihn aufzunehmen, auch wenn es nur um Gelegenheitsjobs im Büro ging. Ein Jahr später brachte ihn der hauseigene Produzent Mannie Fresh mit dem 14-jährigen B.G. zusammen und nannte das Duo die B.G.’z. Obwohl nur B.G.’s Name auf dem Cover erschien, wurde das 1995er Album True Story sowohl von den Fans als auch vom Cash Money-Label als das Debütalbum der B.G.’z anerkannt. Das 1997er-Album Chopper City sollte der Nachfolger werden, aber als Wayne sich versehentlich mit einer 9mm-Pistole in die Brust schoss, wurde es eine Solo-B.G.-Veröffentlichung.
Im selben Jahr nahm er offiziell den Namen Lil Wayne an und ließ das „D“ aus seinem Vornamen weg, um sich von seinem abwesenden Vater zu trennen. Er schloss sich mit B.G., Juvenile und Young Turk für ein weiteres Projekt von Fresh zusammen, die Teenie-Hardcore-Rap-Gruppe The Hot Boys, die 1997 ihr Debütalbum Get It How U Live! veröffentlichte. Zwei Jahre später unterzeichnete Cash Money einen Vertriebsvertrag mit dem Major-Label Universal. Der Mainstream-Vertrieb verhalf dem Hot Boys-Album Guerrilla Warfare in jenem Jahr zu Platz eins der Billboard Top R&B/Hip-Hop Albums Chart. 1998 wirkte Lil Wayne an der Hit-Single „Back That Thing Up“ von Juvenile mit, oder „Back That Azz Up“, das auf Juvies Album 400 Degreez erschien. Ein Jahr später startete Wayne seine Solokarriere mit dem Album Tha Block Is Hot, das die Hitsingle „Title Track“ enthielt. Das Album wurde mit Doppel-Platin ausgezeichnet, aber der Rapper war in Mittelamerika immer noch unbekannt, da seine Hardcore-Reime und der raue Cash Money-Sound sich noch nicht durchgesetzt hatten. Sein zweites Album, Lights Out (2000), konnte zwar nicht an den Erfolg seines Vorgängers anknüpfen, aber es wurde mit Gold ausgezeichnet, und mit einem Auftritt auf der Hit-Single #1 Stunna“ der Big Tymers wuchs sein Publikum zweifellos. Während Fresh in erster Linie für den Start seiner Karriere verantwortlich war, stand Wayne nun seinem Big Tymer-Kollegen und Cash Money-Chef Birdman viel näher. Als Juvenile das Label verließ, zeigte Wayne – oder „Birdman Jr.“, wie er sich selbst nannte – seine Loyalität zu seinem CEO, indem er ein Album mit einem Titel veröffentlichte, der viel heißer war als Juvies Durchbruch. 500 Degreez wurde 2002 veröffentlicht, und während es zu Gold wurde, kamen Gerüchte über die finanziellen Probleme und den möglichen Untergang von Cash Money auf. Der Rest der Hot Boys war übergelaufen und Waynes geplantes Album für 2003 wurde verworfen und erschien stattdessen als Underground-Mixtape namens Da Drought.
Nachdem Da Drought so viel Aufmerksamkeit in der Hip-Hop-Presse auf sich gezogen hatte, begann Wayne, sich für die Welt der Mixtapes zu interessieren. Er nutzte diese Underground-Veröffentlichungen, um die Vorfreude auf sein nächstes offizielles Album, das bahnbrechende Tha Carter, zu steigern. Das 2004 erschienene Album wirkte mit der Produktion von Mannie Fresh auf der einen Seite vertraut, aber der Wayne auf dem Cover war eine Überraschung mit Dreadlocks, und die Reime, die er auf die Tracks schrieb, zeigten eine deutliche Entwicklung. Auch seine Marketingfähigkeiten waren geschärft worden, und es war kein Fehler, dass die Hitsingle des Albums, Go DJ“, die größten Hip-Hop-Geschmacksmacher gleich im Titel erwähnte. Die Single erreichte Platz fünf der Single-Charts, und mit einem Gastauftritt auf der drittplatzierten Single Soldier“ von Destiny’s Child hatte Wayne offiziell die Grenze überschritten. Auf der anderen Seite wurde sein Ruf auf der Straße durch eine Reihe von Mixtapes gestärkt, die 2005 veröffentlicht wurden, darunter die beliebten Titel Dedication mit DJ Drama und Tha Suffix mit DJ Khaled. Die Zukunft von Cash Money stand nicht mehr in Frage, und die traditionellen Regeln des Musikgeschäfts schienen nicht mehr zu gelten, da die Tracks im Internet und auf den Mixtapes verschiedener DJs veröffentlicht wurden. „Get Something“ war ein weiterer gewagter Schritt, da ein von Universal finanziertes Video gedreht wurde, ohne dass der Track jemals offiziell veröffentlicht wurde.
Mit seinem alternativen Marketingplan, der auf Hochtouren lief, war die Veröffentlichung von „Tha Carter II“ im Jahr 2005 ein großes Ereignis und verkaufte in der Woche der Veröffentlichung über eine Viertelmillion Exemplare. „Fireman“ und „Shooter“ mit Robin Thicke wurden als Singles veröffentlicht, während das Album – das zum ersten Mal keine Produktionen von Mannie Fresh enthielt – Platin erhielt. Es stellte auch seine Young Money-Posse vor, mit Auftritten von Curren$y und Nicki Minaj, und enthielt zunächst eine Bonus-Disc mit Waynes größten Hits, die von Swishahouse-DJ Michael „5000“ Watts geschraubt und gechoppt wurden. Ein Jahr später arbeitete er mit Birdman für das Album Like Father, Like Son zusammen, das die Hitsingle „Stuntin‘ Like My Daddy“ enthielt. Seine Mixtapes überschwemmten immer noch den Underground, darunter das atemberaubende Dedication 2, das mit einem ikonischen Bild des Rappers auf dem Cover und dem viel diskutierten Track Georgia…Bush“, einer bissigen Antwort auf Präsident George W. Bushs Umgang mit der Katrina-Katastrophe, daherkam. Da kein offizieller Nachfolger von Tha Carter II in Sicht war, hielten zahlreiche gemeinsame Tracks den Rapper im Mainstream, wobei „Gimme That“ von Chris Brown, „Make It Rain“ von Fat Joe und „Duffle Bag Boy“ von Playaz Circle drei der größten Hits wurden.
Tha Carter III wurde für 2007 angekündigt, erschien aber erst ein Jahr später und begründete Waynes Ruf für verspätete Veröffentlichungen. Ein Teil des Problems waren die unautorisierten Leaks der Tracks des Albums, etwas, das durch die offizielle herunterladbare EP The Leak bekämpft wurde, die im selben Jahr veröffentlicht wurde. Tha Carter III wurde im Mai 2008 mit dem Nummer-Eins-Hit Lollipop“ veröffentlicht und verkaufte sich in der ersten Woche mehr als eine Million Mal. Ein Auftritt bei Saturday Night Live und eine Handvoll Grammy Awards – unter anderem für das beste Rap-Album – trugen dazu bei, dass Wayne vom Mainstream akzeptiert wurde. Auch bei den Country Music Awards trat er in diesem Jahr zusammen mit Kid Rock auf, doch statt zu rappen, spielte er Gitarre. Das Gitarrenspiel war Teil von Waynes neuem Engagement in der Rockmusik, einschließlich seiner Hilfe bei der Unterzeichnung von Kevin Rudolfs Vertrag mit Cash Money und einem Auftritt auf Rudolfs großem Hit Let It Rock“. Sein geplantes Rock-Album wurde 2009 mit der Single Prom Queen“ vorgestellt, doch als das Album nicht wie versprochen im April erschien, begann die Musikpresse, den Rapper als König der verpassten Straßentermine darzustellen. Unbeeindruckt davon machte Wayne mit seiner Young Money-Crew weiter und veröffentlichte im selben Jahr das Underground-Mixtape Young Money Is the Army, Better Yet the Navy“, die Single Every Girl“ und das offizielle Album We Are Young Money“. Sein Rockalbum Rebirth erschien schließlich Anfang 2010 und fiel mit der Verurteilung Waynes zu einer neunmonatigen Haftstrafe wegen illegalen Waffenbesitzes zusammen. Der Rapper saß zwar hinter Gittern auf Riker’s Island, aber das hielt ihn nicht davon ab, im September 2010 seine zehn Songs umfassende EP I Am Not a Human Being zu veröffentlichen. Tha Carter IV wurde schließlich 2011 zusammen mit der Vorabsingle „6 Foot 7 Foot“ veröffentlicht. Das Album erreichte die Spitzenposition der Billboard 200.
Im Jahr 2013, unbeeindruckt von der Kritik, dass ein umstrittener Vers, den er zu „Karate Chop“ von Future beigesteuert hatte – er bezog sich auf Emmett Till, einen schwarzen Teenager, der 1955 von Weißen grausam ermordet wurde – geschmacklos war, veröffentlichte Wayne einen zweiten Band von I Am Not a Human Being. Das Album debütierte auf Platz zwei und enthielt die Singles „No Worries“ und „Love Me“. Es folgte eine Reihe von Singles, die für das immer wieder verschobene Tha Carter V bestimmt waren, wobei „Believe Me“ mit Drake Waynes Bestand an zertifizierten Platin-Hits ergänzte. Ein weiterer Track – „Nothing But Trouble“ featuring Charlie Puth – wurde 2015 als Beitrag zum Soundtrack für 808: The Movie. Im selben Jahr – um die Enttäuschung der Fans über die Verzögerungen von Tha Carter V wettzumachen – veröffentlichte Wayne selbst „Sorry 4 the Wait 2“.
2016 war Wayne in einen Rechtsstreit mit Birdman und Cash Money Records verwickelt, was das Schicksal von Tha Carter V weiter verkomplizierte. Diese anhaltenden Verzögerungen veranlassten ihn zur Veröffentlichung von Free Weezy Album, einem weiteren Mixtape, um seine Fans zu beruhigen. Ende des Jahres veröffentlichte er seine Memoiren über seine Zeit auf Riker’s Island (Gone ‚Til November) und landete einen weiteren Hit mit „Sucker for Pain“, einer Kollaboration für den Soundtrack zum Hit „Suicide Squad“. Der All-Star-Track erreichte die Spitze der Billboard-Rap-Charts und stieg auf Platz drei der R&B/Hip-Hop-Charts. DJ Khaleds „I’m the One“ wurde im darauffolgenden Jahr zu einer von Waynes größten Kollaborationen und erreichte auf dem Weg zum Fünffach-Platinstatus die Spitze der Pop-Charts. Die Zusammenarbeit setzte sich bis weit ins Jahr 2018 hinein fort, einschließlich eines Beitrags zum Future-getriebenen Soundtrack für Superfly, bis Wayne schließlich das oft grimmige Tha Carter V herausbrachte, das chartverdächtige Finale der Carter-Serie. Nachdem er sich 2019 für eine Co-Headliner-Tour und die Mashup-Single What’s My Age Again/A Milli“ mit Blink-182 zusammengetan hatte, stellte Wayne sein Album 13, Funeral, fertig. Mit einer breiten Palette von Gast-MCs – darunter Jay Rock, Lil Baby und XXXTentacion – wurde das Album im Januar 2020 veröffentlicht und stieg an der Spitze der Billboard 200 ein. Im Juli desselben Jahres veröffentlichte Wayne sein Mixtape Free Weezy Album aus dem Jahr 2015 unter dem Namen FWA neu. Das Projekt war fünf Jahre zuvor exklusiv auf nur einem Streaming-Dienst veröffentlicht worden, aber die breitere Veröffentlichung war deutlich anders, mit einigen Tracks, die komplett weggelassen wurden, und neuen Abmischungen von Songs, die zuvor nicht freigegebene Samples enthielten. Der Nicht-Album-Track „Ain’t Got Time“ featuring Fousheé, erschien 2021.