Grad 3 Hepatotoxizität nach Fulvestrant-, Palbociclib- und Erdafitinib-Therapie bei einer Patientin mit ER-positivem/PR-negativem/HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs: Ein Fallbericht

Abstract

Eine 49-jährige Frau mit ER-positivem/PR-negativem/HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs erlitt nach Beginn einer klinischen Studie mit Fulvestrant, Palbociclib und Erdafitinib eine Hepatotoxizität der Stufe 3. Fulvestrant wurde als das Medikament ermittelt, das am ehesten für diese hepatotoxische Wirkung verantwortlich ist. In diesem Fallbericht werden der Zeitpunkt und die Art dieser arzneimittelinduzierten Leberschädigung detailliert beschrieben, wodurch ein Bereich unterstützt wird, der in der vorhandenen Literatur noch nicht ausreichend beschrieben wurde.

© 2020 The Author(s). Herausgegeben von S. Karger AG, Basel

Einführung

Eine klinische Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Fulvestrant, Palbociclib und Erdafitinib bei ER-positiven, HER2-negativen, FGFR-amplifizierten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs ist im Gange. Fulvestrant ist ein reines Östrogenmedikament, das üblicherweise zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit Hormonrezeptor-positivem metastasierendem Brustkrebs eingesetzt wird. Palbociclib ist ein Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6, der in Kombination mit einer Hormontherapie bei postmenopausalem metastasierendem ER+/HER2- Brustkrebs eingesetzt wird. Erdafitinib ist ein pan-FGFR-Inhibitor, der sich in der Erprobung befindet.

Hepatotoxizität ist eine häufige Nebenwirkung der zytotoxischen Chemotherapie, weshalb die Überwachung der Leberfunktionstests bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, unerlässlich ist. Die Medikamente in dieser klinischen Studie wurden mit unterschiedlichen Raten von Hepatotoxizität in Verbindung gebracht. Fulvestrant wurde mit asymptomatischen, vorübergehenden, nicht dosisbegrenzenden Erhöhungen der Serumleberenzyme bei bis zu 15 % aller Patienten in Verbindung gebracht. Diese Erhöhungen überschreiten nur in 1-2 % der Fälle das Fünffache des oberen Grenzwerts der Norm. Es gibt nur sehr wenige veröffentlichte Arbeiten, die den detaillierten Verlauf und den zeitlichen Ablauf dieser Fulvestrant-induzierten Leberschäden beschreiben. Es wurde ein Fallbericht gefunden, in dem eine klinisch offensichtliche Hepatotoxizität nach einer Fulvestrant-Therapie beschrieben wurde, die sich innerhalb von 2 Wochen auflöste.

Eine Durchsicht der Literatur zeigt auch wenig Unterstützung für klinisch offensichtliche Leberschäden, die auf Palbociclib zurückzuführen sind. Es gibt einen veröffentlichten Bericht, in dem zwei Fälle von Pseudo-Zirrhose und leberbedingtem Tod nach 2-3 Monaten Palbociclib-Therapie beschrieben werden. In einem weiteren Fallbericht wird über erhöhte Transaminasen bei einem Patienten nach drei Zyklen Palbociclib berichtet. Klinische Studien mit CDK4/6-Inhibitoren haben insgesamt Raten von Hepatotoxizität von weniger als 10 % gezeigt, und die niedrigsten Raten wurden speziell mit Palbociclib beobachtet, wobei Erhöhungen des Grades 3/4 der Aspartat-Aminotransferase (AST) und der Alanin-Aminotransferase (ALT) bei 3,3 bzw. 2,3 % aller Patienten gemeldet wurden.

Es gibt nur wenig Forschung zu Erdafitinib, aber bisher gehören Hepatotoxizität nicht zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen. In einem Bericht wird ein Fall von dosislimitierender Hepatotoxizität beschrieben, die am Tag 15 des Zyklus 1 (C1D15) der Therapie auftrat. Bei einem anderen Patienten traten am Tag C1D14 erhöhte AST- und ALT-Werte des Grades 3 auf, die sich nach 8 Tagen mit einer Dosisunterbrechung zurückbildeten. Es gibt weitgehend keine Berichte über Hepatotoxizität des Grades 4 unter Erdafitinib. Erhöhungen des Grades 3 bei ALT, AST und alkalischer Phosphatase traten bei 3,7, 5,3 bzw. 2,7 % aller Patienten auf.

In diesem Bericht wird ein Fall von Hepatotoxizität des Grades 3 nach Beginn dieser klinischen Studie mit Fulvestrant, Palbociclib und Erdafitinib beschrieben.

Fallbericht

Eine 49-jährige Frau mit ER+/PR-/HER2- Brustkrebs mit Metastasen in Knochen und Leber begann am 3. Januar 2019 (C1D1) eine klinische Studie mit Palbociclib, Fulvestrant und Erdafitinib. An diesem Tag erhielt sie eine intramuskuläre 500-mg-Injektion von Fulvestrant, eine 125-mg-Tablette Palbociclib (die 21 Tage lang einmal täglich eingenommen werden sollte und dann für 7 Tage in einem 28-tägigen Zyklus ausgesetzt wurde) und zwei 4-mg-Tabletten Erdafitinib (die täglich eingenommen werden sollten). Die Leberfunktionstests waren zu diesem Zeitpunkt alle innerhalb normaler Grenzen. Zwei Tage später (C1D3) wurde sie zunehmend müde und bekam Übelkeit. Am nächsten Tag (C1D4) begann sie, wässrigen, blassen Durchfall zu haben. Am Tag C1D5 bemerkte sie starke, krampfartige Bauchschmerzen im rechten oberen Quadranten und im mittleren Epigastrium. Sie setzte die oralen Studienmedikamente am C1D7 ab. Zu diesem Zeitpunkt hatten sich ihre Symptome deutlich gebessert, und sie hatte nur noch zeitweise Schmerzen im rechten oberen Quadranten. Am nächsten Tag (C1D8) wurden bei ihr deutlich erhöhte Leberenzyme festgestellt (Tabelle 1), und sie wurde zur weiteren Abklärung in das Vanderbilt University Medical Center eingeliefert. Sie hatte keinen veränderten mentalen Status, keine Gelbsucht, kein Fieber und keine Blutungsstörungen.

Obwohl eine Medikamenten-Nebenwirkung als wahrscheinlichste Ätiologie der akuten Leberschädigung der Patientin vermutet wurde, wurde eine umfangreiche Untersuchung anderer möglicher Ursachen durchgeführt. Hepatitis-A-Test, Hepatitis-B-Test, Hepatitis-C-IgG und Hepatitis-D-Antikörper waren alle negativ. Die Acetaminophen- und Ethanolwerte lagen innerhalb normaler Grenzen. Die antinukleären Antikörper waren negativ. F-Actin IgG war negativ. CMV und EBV waren negativ. Die abdominale Ultraschalluntersuchung ergab keinen Hinweis auf eine Cholezystolithiasis oder eine Gallengangsobstruktion.

Im Verlauf des Krankenhausaufenthalts der Patientin sanken ihre Leberenzyme weiter ab, und sie blieb asymptomatisch. Die AST erreichte am C1D9 einen Spitzenwert von 698 (17,45-fache Obergrenze des Normalwerts, Grad 3 nach NCI-Kriterien), ging bis C1D12 auf Grad 2 zurück, bis C1D13 auf Grad 1 und kehrte bis C1D15 in den Normalbereich zurück. Der ALT-Wert erreichte am C1D10 einen Spitzenwert von 893 (16,24-fache Obergrenze des Normalwerts, Grad 3 nach NCI-Kriterien) und ging bis zum C1D15 auf Grad 2 zurück. Die alkalische Phosphatase erreichte am C1D10 einen Spitzenwert von 336 U/L (2,24-fache Obergrenze des Normalwerts, Grad 1 nach NCI-Kriterien) und blieb während der gesamten Überwachung Grad 1. Das Gesamtbilirubin blieb während der gesamten Überwachung innerhalb der normalen Grenzen.

Es wurde festgestellt, dass der wahrscheinlichste Verursacher dieser arzneimittelinduzierten Leberschädigung (DILI) Fulvestrant war. Von den drei in der Studie untersuchten Arzneimitteln gibt es für Fulvestrant die meisten Belege für hepatotoxische Nebenwirkungen in der Vergangenheit. Darüber hinaus berichtete diese Patientin, dass die Symptome kurz nach der Fulvestrant-Injektion auftraten und sich im Laufe der nächsten Woche verbesserten, obwohl sie weiterhin Erdafitinib und Palbociclib einnahm. Außerdem war sie zuvor mit einer 5-monatigen Behandlung mit Palbociclib behandelt worden, ohne dass es zu Nebenwirkungen oder Leberschäden gekommen war, so dass es unwahrscheinlich ist, dass Palbociclib die Ursache dafür war. Bei der Nachuntersuchung nach 30 Tagen hatte die Patientin keine neuen Beschwerden oder unerwünschten Ereignisse und hatte eine neue Therapie begonnen.

Diskussion

DILI ist ein häufiges Ereignis, das etwa 10 % aller Fälle von akuter Hepatitis erklären kann und einer der häufigsten Gründe für die Rücknahme eines Arzneimittels vom Markt ist. Obwohl Paracetamol und Antibiotika am häufigsten betroffen sind, wurde nachgewiesen, dass mehr als 1.000 verschiedene Medikamente DILI verursachen können, darunter auch viele Chemotherapeutika.

Es wurde nachgewiesen, dass verschiedene endokrine Therapien für Brustkrebs zu Leberschäden führen können, aber die genauen Mechanismen dieser Prozesse sind nicht gut verstanden. Fulvestrant wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 in großem Umfang in der Leber verstoffwechselt, aber der genaue Mechanismus der Leberzellschädigung ist unklar. Es wurde vermutet, dass toxische oder immunogene Stoffwechselprodukte des Arzneimittels für die Hepatotoxizität verantwortlich sein könnten. Auch andere ähnliche Hormonbehandlungen wurden mit Hepatotoxizität in Verbindung gebracht. Für den selektiven Östrogenrezeptormodulator Tamoxifen beispielsweise gibt es einen gut dokumentierten Zusammenhang mit der Entwicklung einer Fettleber und Steatohepatitis bei Langzeittherapie, die auf seine östrogene Wirkung auf genetisch prädisponierte Lebern zurückzuführen ist. Bei Aromatasehemmern, die die Östrogensynthese blockieren, wurde ebenso wie bei Fulvestrant festgestellt, dass sie in seltenen Fällen leichte, vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme verursachen, aber der genaue Mechanismus dieser Schädigung ist noch nicht geklärt. Da die Literatur, die Hepatotoxizität nach diesen endokrinen Therapien beschreibt, wächst, wird die Beschreibung der Mechanismen hinter diesen Prozessen ein wichtiger Bereich zukünftiger Forschung sein.

Obwohl es Beweise gibt, die das Potenzial von Fulvestrant für Hepatotoxizität unterstützen, gibt es in der aktuellen Literatur nur sehr wenige Daten, die den Zeitpunkt und den Verlauf dieser Leberschädigung beschreiben. Anhand der Daten aus diesem Fallbericht kann der zeitliche Verlauf weiter aufgeklärt werden. Symptome wie Übelkeit und Müdigkeit traten 2 Tage nach der Fulvestrant-Injektion auf, und die sich verschlimmernden Schmerzen im rechten oberen Quadranten hielten die nächsten 2 Tage an, bevor sie am 7. Tag weitgehend abklangen. Die AST-Erhöhung erreichte innerhalb von 8 Tagen nach Beginn der Behandlung den Grad 3, erreichte ihren Höhepunkt am 9. Die ALT-Erhöhung erreichte am 8. Tag den Grad 3, erreichte am 10. Tag ihren Höhepunkt und ging bis zum 15. Tag auf den Grad 2 zurück. Die Erhöhung der alkalischen Phosphatase erreichte am 8. Tag den Grad 1, erreichte am 10. Tag ihren Höhepunkt und blieb am 15. Frühere Untersuchungen hatten darauf hingewiesen, dass Fulvestrant, wenn auch selten, zu schweren Erhöhungen der Leberenzyme führen kann. Diese Daten untermauern nicht nur diese Annahme, sondern liefern auch den Beweis, dass diese Hepatotoxizität sowohl schwerwiegend als auch symptomatisch sein kann. Der Verlauf unserer Patientin deutet auch darauf hin, dass diese Leberschädigung nach Absetzen des Medikaments reversibel ist. Dieser Fall erweitert unser Verständnis für eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation bei der Behandlung von Brustkrebs. Da die arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität in diesem Bereich immer mehr Anerkennung findet, sind wir besser in der Lage, sie in die Differentialdiagnosen einzubeziehen, zu verstehen, was bei ihrem Fortschreiten zu erwarten ist, und sie proaktiv zu behandeln, während wir alternative Behandlungsmethoden für den zugrunde liegenden Krebs in Betracht ziehen.

Ethikerklärung

Dieser Bericht wurde nach ethischen Gesichtspunkten und mit dem Einverständnis der Patientin durchgeführt.

Bekanntgabe von Interessenkonflikten

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Beiträge der Autoren

Alyssa Schlotman erwarb und interpretierte die Daten und verfasste die Arbeit. Adam Stater, Kyle Schuler und Judd Heideman erwarben und interpretierten die Daten und überarbeiteten die Arbeit kritisch. Vandana Abramson hatte die ursprüngliche Idee für die Arbeit, überarbeitete die Arbeit und genehmigte die endgültige Version zur Veröffentlichung.

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