Übergewicht führt zu Bluthochdruck und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko.1,2 Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wurde von mehreren Autoren in Betracht gezogen.3 Beim Menschen wurde bei fettleibigen Probanden eine erhöhte zirkulierende Angiotensinogen- (AGT), Renin-, Aldosteron- und Angiotensin-konvertierende Enzym- (ACE) Aktivität festgestellt.4-10 Darüber hinaus wurde eine erhöhte RAAS-Genexpression im Fettgewebe beschrieben, insbesondere in Nagetiermodellen der Fettleibigkeit.3,11-15 Der Zusammenhang zwischen der AGT-Genexpression im Fettgewebe und dem Blutdruck wurde kürzlich in zwei Mausmodellen dokumentiert. Die gezielte Expression von AGT in Adipozyten von Wildtyp- und AGT-Knockout-Mäusen erhöhte die zirkulierenden AGT-Spiegel und den Blutdruck.16 Die gezielte Expression von 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1 in Adipozyten erhöhte den Blutdruck, das AGT im Plasma und die AGT-Genexpression im Fettgewebe bei Mäusen mit einem genetischen Wildtyp-Hintergrund.17,18 Die Beziehung zwischen Blutdruck und RAAS bei fettleibigen Menschen stammt hauptsächlich aus Beobachtungs- und nicht aus Interventionsstudien. Der Einfluss einer Gewichtsabnahme auf die RAAS-Aktivität, insbesondere auf die AGT-Plasmaspiegel und das RAAS des Fettgewebes, ist nicht untersucht worden.
Methoden
Das Institutional Review Board genehmigte beide Studien; alle Probanden gaben ihre schriftliche Einwilligung. Achtunddreißig weiße Frauen in den Wechseljahren nahmen an der Querschnittsstudie teil, 30 Frauen in den Wechseljahren begannen mit dem Gewichtsreduktionsprotokoll, und 17 erreichten das Ziel, ihr Körpergewicht um 5 % zu reduzieren. Keine der Teilnehmerinnen litt an Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, kongestiver Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit oder Mikroalbuminurie. Die Hormonersatztherapie wurde 4 Wochen und alle anderen Medikamente 7 Tage vor Beginn der Studien abgesetzt. Während der Gewichtsabnahme war keine gleichzeitige Medikation erlaubt. Wir haben darauf geachtet, dass kein Proband in den 3 Monaten vor den beiden Protokollen >1 kg an Gewicht verloren hat. Anthropometrische Messungen und Nüchternblutproben wurden um 9:00 Uhr morgens entnommen. Proben des abdominalen subkutanen Fettgewebes wurden durch Nadelbiopsie aus dem periumbilikalen Bereich entnommen.13 Für die ambulante 24-Stunden-Blutdruckmessung wurde eine Manschette geeigneter Größe verwendet (SPACELABS 90207). Der HOMA-Index (Homeostasis Model Assessment) für die Insulinresistenz wurde berechnet.13 In der Studie zur Gewichtsabnahme wurde am Tag nach der klinischen Bewertung mit einer Ernährungsberatung zur Reduzierung der Energiezufuhr um 600 kcal/d und mit Wassergymnastik begonnen. Die Biopsien des Fettgewebes und die klinischen Messungen wurden nach Erreichen eines Körpergewichtsverlustes von 5 % wiederholt. Es wurden viertägige Ernährungstagebücher geführt. Zu Beginn und am Ende der Gewichtsverluststudie wurde 24 Stunden lang Urin gesammelt, parallel zur ambulanten Blutdruckmessung.
Wir isolierten und verarbeiteten mRNA für die Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (TaqMan-Technologie von PE Biosystems, Weiterstadt, Deutschland), wie zuvor ausführlich beschrieben.13 Die Standardkurvenmethode wurde für die Zielgene (AGT, Renin, Renin-Rezeptor, ACE, Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor) und das interne Kontrollgen (humane Glyceraldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase, GAPDH) in identischen RNA-Proben verwendet. Die Expression der Zielgene wurde durch die GAPDH-Expression in jeder Probe normalisiert und ist in willkürlichen Einheiten angegeben. Die Expression des Renin-Rezeptor-Gens in isolierten menschlichen Adipozyten wurde von unserer Gruppe nachgewiesen (Daten nicht gezeigt) und wurde bisher nicht berichtet. Die für die Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion verwendeten Sequenzen waren: Vorwärtsprimer, 5′CCAGGACTCGCAGTGGGTAA3′; Rückwärtsprimer, 5′CACTCCCTTCACCATCACCAT3′; fluoreszenzmarkierte Sonde, 6-FAM-5′TGTTTCATCGTCCTCGGCTACCG3′-TAMRA. Die Interassay-Variationskoeffizienten betrugen 1,8 % für GAPDH, 6,7 % für AGT, 6,4 % für Renin, 3,1 % für den Reninrezeptor, 6,6 % für ACE und 6,8 % für den AT1-Rezeptor.
Nüchternplasma- und Serumproben wurden nach 30 Minuten Ruhe in Rückenlage entnommen. Plasma-AGT wurde mittels Radioimmunoassay nach der Spaltung zu Ang I durch exogen zugegebenes menschliches Renin wie beschrieben bestimmt.19 Serum-Ang II wurde mittels Enzymimmunoassay nach Extraktion mit eiskaltem Ethanol unter Verwendung des Ang II EIA-Kits (Bachem, Deutschland) gemessen.20 Die ACE-Aktivität im Serum wurde mit einem kalorimetrischen Assay (Sigma Diagnostics, Deisenhofen, Deutschland) bestimmt. Die Plasma-Renin- und aktivierte Prorenin-Konzentration wurde mit einem immunchemiluminometrischen Assay bestimmt (Nichols Institute Diagnostics, Advantage Direct Renin Assay, San Clemente, Kalifornien). Aldosteron im Serum wurde mit einem Festphasen-Radioimmunoassay (DPC Biermann, Bad Nauheim, Deutschland) bestimmt. Die Interassay-Variationskoeffizienten betrugen 3,4 % für AGT, 17 % für Ang II, 7,2 % für die ACE-Aktivität, 6,1 % für Renin und 5,6 % für Aldosteron.
Die Daten wurden mit SPSS 11.5.1 (SPSS Inc, Chicago, Illinois) ausgewertet. Alle Variablen (Mittelwert±SD) waren normal verteilt. Der Student t-Test wurde für Gruppenvergleiche verwendet. Ein t-Test für gepaarte Stichproben wurde für die Daten zum Ausgangswert und zum Gewichtsverlust verwendet. Der Pearson-Korrelationskoeffizient beschrieb die Beziehungen zwischen den Variablen. Die Ergebnisse galten als statistisch signifikant bei P<0,05.
Ergebnisse
Tabelle 1 zeigt die klinischen Variablen der 38 Frauen, die an der Querschnittsstudie teilnahmen. Die Nüchternwerte von Glukose, Insulin und der HOMA-Index der Insulinresistenz waren bei den übergewichtigen Probandinnen erhöht, lagen aber nicht im diabetischen Bereich. Der ambulante Blutdruck und die Blutfettwerte waren ähnlich; leicht erhöhte Werte des Gesamtcholesterins und des Low-Density-Lipoproteins wurden in beiden Gruppen festgestellt. Was das systemische RAAS betrifft, so wurden bei den fettleibigen Personen erhöhte Werte für AGT, Renin, Aldosteron und ACE-Aktivität festgestellt (Abbildung 1). Im Fettgewebe wurde bei fettleibigen Probanden eine verminderte Expression des AGT-Gens festgestellt, während sich die Expression der anderen Gene zwischen schlanken und fettleibigen Frauen nicht unterschied (Abbildung 2).
| Variable | Mager | Fettleibig |
|---|---|---|
| Gruppenvergleich durch Student t-Test für unabhängige Stichproben. | ||
| ABPM steht für ambulante Blutdruckmessung; BMI, Body Mass Index; HDL, High Density Lipoprotein; HOMA, Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance; LDL, Low Density Lipoprotein. | ||
| *P<0,05 vs. mager. | ||
| N | 19 | 19 |
| Alter, y | 56±3 | 58±4 |
| BMI, kg/m2 | 23.5±1.9 | 37.6±3.7* |
| Bauchumfang, cm | 76±6 | 106±7* |
| ABPMsystolisch tgl, mm Hg | 132±20 | 139±11 |
| ABPMdiastolisch tagsüber, mm Hg | 81±12 | 82±8 |
| Mittlere tägliche Herzfrequenz, min-1 | 82±10 | 83±10 |
| Gesamtcholesterin, mmol/L | 5.4±0.9 | 5.6±0.7 |
| HDL-Cholesterin, mmol/L | 1.4±0.4 | 1.3±0.3 |
| LDL-Cholesterin, mmol/L | 3.5±0.8 | 3.8±0.9 |
| Triglyceride, mmol/L | 1,0±0,4 | 1,3±0,6 |
| Glukose, mmol/L | 5.0±0.3 | 5.5±0.6* |
| Insulin, μU/L | 2.8±1.6 | 7.7±4.1* |
| HOMA-Index | 0,7±0,4 | 2,0±1,0* |
Abbildung 1. Vergleich des zirkulierenden Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zwischen 19 schlanken und 19 adipösen postmenopausalen Frauen. Die Daten sind als Mittelwert±SD angegeben. Gruppenvergleich durch Student t-Test für unabhängige Stichproben. *P<0.05.
Figure 2. Vergleich der Expression von Genen des Renin-Angiotensin-Systems im Fettgewebe von 19 schlanken und 19 fettleibigen postmenopausalen Frauen. Die Daten sind als Mittelwert±SD angegeben. Gruppenvergleich durch Student t-Test für unabhängige Stichproben. *P<0.05. AT1R steht für Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor; REN für Renin; RENR für Reninrezeptor.
Eine Gewichtsabnahme von 5 % innerhalb von 16 Wochen wurde von 17 der 30 Frauen erreicht. Diese Frauen waren 59±7 Jahre alt und verloren in 13±2 Wochen 5,6±1,0% ihres Körpergewichts. Tabelle 2 fasst die Veränderungen der klinischen Variablen, der Nahrungszusammensetzung und der Elektrolytausscheidung bei der Gewichtsreduktion zusammen. Diese Daten zeigen, dass die fettleibigen Frauen in der Querschnittsstudie und in der Studie zur Gewichtsabnahme ähnlich waren, so dass eine systematische Untersuchung des RAAS bei Fettleibigkeit und Gewichtsabnahme möglich ist. Neben den anthropometrischen Variablen wurden Veränderungen bei der systolischen täglichen mittleren ambulanten Blutdruckmessung, beim Nüchterninsulin und beim HOMA-Index beobachtet. Die Gewichtsabnahme wurde durch eine Verringerung des Gesamtnahrungsmittelverbrauchs erreicht; es wurden keine größeren Veränderungen in der Nahrungszusammensetzung festgestellt. Die Natrium- und Kaliumaufnahme und -ausscheidung waren am Ende der Studie nicht signifikant verringert.
| Variable | Baseline | Gewichtsverlust |
|---|---|---|
| Gruppenvergleich durch t-Test für gepaarte Stichproben. | ||
| Siebzehn postmenopausale Frauen (im Alter von 59±7 Jahren) verloren während 13±2 Wochen 5,6±1,0% Körpergewicht. | ||
| *P<0,05 vs. Ausgangswert. | ||
| BMI, kg/m2 | 33,1±4,6 | 31,2±4.3* |
| Hüftumfang, cm | 101±11 | 97±11* |
| ABPMsystolisch tagsüber, mm Hg | 138±12 | 131±10* |
| ABPMdiastolisch tagsüber, mm Hg | 82±6 | 80±5 |
| Mittlere tägliche Herzfrequenz, min-1 | 82±10 | 80±10 |
| Gesamtcholesterin, mmol/L | 5.7±1.0 | 5.5±1.1 |
| HDL-Cholesterin, mmol/L | 1.7±0.4 | 1.6±0.4 |
| LDL-Cholesterin, mmol/L | 3,5±0,9 | 3,3±1,0 |
| Triglyzeride, mmol/L | 1.2±0.5 | 1.3±0.6 |
| Glukose, mmol/L | 5.7±0.8 | 5.7±0.8 |
| Insulin, μU/L | 4,8±3,3 | 3,9±2,5* |
| HOMA-Index | 1,2±0,9 | 1,0±0.7* |
| Kalorienaufnahme, kcal/d | 2164±699 | 1423±421* |
| Fettgehalt, % | 37±9 | 33±6 |
| Kohlenhydratgehalt, % | 47±9 | 47±8 |
| Eiweißgehalt, % | 16±3 | 20±5* |
| Natriumaufnahme, mmol/24 h | 109±39 | 96±30 |
| Kaliumaufnahme, mmol/24 h | 83±29 | 73±23 |
| Natriumausscheidung, mmol/24 h | 105±59 | 96±51 |
| Kaliumausscheidung, mmol/24 h | 49±25 | 47±22 |
Reduzierte Werte wurden für zirkulierendes AGT, Renin, Aldosteron und ACE nach Gewichtsverlust festgestellt (Abbildung 3). Im Fettgewebe wurde eine verminderte Expression von AGT festgestellt (Abbildung 4). Die Unterschiede zwischen dem Ausgangswert und den Mittelwerten nach der Gewichtsabnahme spiegelten sich nicht in den Beziehungen zwischen dem Grad der Gewichtsabnahme und dem Grad der Verringerung der AGT-Expression, des zirkulierenden AGT, Renin, Aldosteron oder ACE wider (Pearson-Korrelationskoeffizient, Daten nicht gezeigt). Ein Gewichtsverlust ist jedoch unspezifisch, während eine Abnahme des Taillenumfangs ein wertvolles Surrogat für den Verlust von viszeralem Fettgewebe ist. Wir fanden eine hochsignifikante Korrelation zwischen dem Rückgang der AGT-Plasmaspiegel und dem Taillenumfang, die unabhängig von der Reduzierung des Körpergewichts oder des Body-Mass-Index (BMI) war (r=0,71; P=0,004; nach Korrektur für Gewichtsverlust und Reduzierung des BMI; Abbildung 5). Außerdem korrelierte der Rückgang des zirkulierenden AGT stark mit dem Rückgang der AGT-Genexpression im Fettgewebe (Abbildung 5). Die Senkung des systolischen Blutdrucks korrelierte sowohl mit dem AGT im Plasma (r=0,61; P=0,006) als auch mit der AGT-Genexpression im Fettgewebe (r=0,51; P<0,05).
Abbildung 3. Das zirkulierende Renin-Angiotensin-Aldosteron-System vor und nach 5 % Gewichtsverlust bei 17 adipösen postmenopausalen Frauen. Die Daten sind als Mittelwert±SD angegeben. Gruppenvergleich durch t-Test für gepaarte Stichproben. *P<0.05.
Figure 4. Expression von Genen des Renin-Angiotensin-Systems im Fettgewebe vor und nach 5 % Gewichtsverlust bei 17 adipösen postmenopausalen Frauen. Die Daten sind als Mittelwert±SD angegeben. Gruppenvergleich durch t-Test für gepaarte Stichproben. *P<0.05.
Figure 5. Beziehung zwischen der Verringerung des Taillenumfangs oder der AGT-Expression im Fettgewebe und dem Rückgang der AGT-Plasmaspiegel bei 17 postmenopausalen Frauen in der Studie zur Gewichtsabnahme; 95 % Vertraulichkeitsintervalle sind für die Regressionsanalyse angegeben.
Diskussion
Die höheren AGT-, Renin-, Aldosteron- und ACE-Aktivitätswerte bei fettleibigen im Vergleich zu schlanken Frauen in der Menopause deuten darauf hin, dass das RAAS bei unseren fettleibigen Probandinnen aktiviert war. Diese Aktivierung wurde durch eine Verringerung des Körpergewichts um 5 % reduziert, was mit einem Rückgang des systolischen ambulanten 24-Stunden-Blutdrucks um 7 mm Hg einherging. Im Fettgewebe war die Genexpression von AGT bei den fettleibigen Frauen vermindert und nahm mit der Gewichtsabnahme noch weiter ab. Abgesehen von ihrer Fettleibigkeit waren alle Frauen gesund, mit leicht erhöhten Cholesterinwerten. Keine von ihnen wies Anzeichen und Symptome einer durch Adipositas bedingten Schädigung der Endorgane auf.
Erhöhte zirkulierende AGT-Plasmaspiegel bei Adipositas wurden bereits früher beschrieben.4-7,21 Wir bestätigten diesen Befund und zeigen unseres Wissens zum ersten Mal, dass erhöhte AGT-Plasmaspiegel bei adipösen Personen durch einen Gewichtsverlust von 5 % gesenkt werden können, was den Werten bei schlanken Personen nahe kommt. Darüber hinaus war die Abnahme des Taillenumfangs, ein Surrogat für die Verringerung der Körperfettmasse, ein besserer Prädiktor für die Verringerung der AGT-Plasmaspiegel als die Gewichtsabnahme an sich. Dieses Ergebnis führt direkt zu der Frage, ob die AGT-Sekretion in der Fettschicht an der Bestimmung der AGT-Plasmaspiegel beteiligt ist, wie dies in Tierversuchen vermutet wurde.16,22 Diese Frage ist beim Menschen schwer zu untersuchen. Die Mikrodialyse kann wegen der molekularen Größe von AGT nicht verwendet werden, und die arteriovenösen Unterschiede von AGT in den Fettgewebedepots wurden noch nie gemessen. Die Untersuchung der AGT-Genexpression ergab stattdessen widersprüchliche Ergebnisse.
Wir fanden eine verringerte AGT-Expression im subkutanen Fettgewebe fettleibiger Probanden und bestätigten damit unsere früheren Ergebnisse.13 Auch von anderen Autoren wurden verringerte oder unveränderte AGT-Expressionswerte im Fettgewebe fettleibiger oder hypertensiver Personen veröffentlicht.14,15,23 Darüber hinaus unterschied sich die AGT-Sekretion aus isolierten subkutanen Adipozyten nicht zwischen mageren und fettleibigen Spendern.24 Nur eine Gruppe berichtete über eine erhöhte Expression des AGT-Gens im subkutanen und viszeralen Fettgewebe bei erhöhtem BMI oder erhöhtem Taillenumfang.11,12 In deutlichem Gegensatz zu den Daten aus Tierversuchen16-18,22,25-27 konnten die meisten Humanstudien keine erhöhte AGT-Expression im Fettgewebe bei Adipositas belegen. Über eine verringerte AGT-Expression im Fettgewebe nach einer Gewichtsabnahme wurde bisher nicht berichtet. Obwohl die AGT-Sekretion aus Adipozyten gut dokumentiert ist, können wir nicht ausschließen, dass andere Zelltypen als Adipozyten (z. B. Endothelzellen, Lymphozyten, Monozyten/Makrophagen) zur verminderten AGT-Bildung im Fettgewebe beitragen. Außerdem können wir nicht ausschließen, dass die Sekretion von AGT aus der Leber in unserer Studie mit der Gewichtsabnahme abnimmt. Tierdaten deuten jedoch stark darauf hin, dass die AGT-Sekretion aus der Leber nicht durch Fettleibigkeit oder Gewichtsverlust beeinflusst wird.22,27
Wenn Adipozyten zu den zirkulierenden AGT-Spiegeln beim Menschen beitragen, dann würde eine erhöhte Masse an Fettgewebe selbst ausreichen, um die AGT-Plasmaspiegel bei Fettleibigen zu erhöhen. Eine erhöhte AGT-Expression auf der Ebene der Adipozyten ist keine notwendige Voraussetzung. Eine verringerte AGT-Expression in Fettzellen während der Gewichtsabnahme könnte zusammen mit der verringerten Masse des Fettgewebes zum Rückgang des AGT-Plasmaspiegels bei Gewichtsabnahme beitragen. In unserer Studie wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Abnahme der AGT-Expression im Fettgewebe und den zirkulierenden AGT-Spiegeln festgestellt. Wir vermuten daher eine negative Rückkopplungsschleife, die die AGT-Expression in den Fettzellen kontrolliert, wenn die AGT-Plasmaspiegel bei Fettleibigen steigen. Eine Gewichtsabnahme könnte einen zusätzlichen Regulationsmechanismus darstellen, der die AGT-Expression im Fettgewebe weiter reduziert. Die verringerten AGT-Plasmaspiegel können dann die Blutdrucksenkung begünstigen. Dieses Modell basiert auf der Annahme, dass AGT aus dem Fettgewebe in den Blutkreislauf gelangt. Bei Mäusen ist dies der Fall.16
Die Mechanismen, die die AGT-Expression bei Fettleibigen kontrollieren und die AGT-Expression während der Gewichtsabnahme verringern können, sind nicht bekannt. Es wurden keine überzeugenden hormonellen Regulatoren des AGT-Gens in menschlichen oder tierischen Adipozyten identifiziert.3 Mehrere Studien deuten auf die Bedeutung von AGT-Genotypen für die Beziehung zwischen Körpergewicht und Blutdruck hin.28-31 Wie diese Varianten (AGT-6, AGT-20, AGT174, AGT235) die AGT-Expression und den AGT-Plasmaspiegel kontrollieren könnten, ist nicht bekannt. Darüber hinaus wurden auch negative Ergebnisse für den AGT235-Genotyp und fettleibige Phänotypen erzielt.5,32 Die AGT-Sekretion aus isolierten menschlichen Adipozyten wurde durch den AGT235-Genotyp nicht beeinflusst.24 In Bezug auf die Gewichtsabnahme waren die AGT-6-Genotypen mit der Senkung des Blutdrucks assoziiert, nicht aber mit der Gewichtsabnahme selbst.33
Unsere Daten bestätigen höhere Renin- und Aldosteronspiegel bei fettleibigen Personen.8-10,34 Erhöhte Renin- und Aldosteronspiegel sind nicht unbedingt zu erwarten, da fettleibige Personen typischerweise eine Natriumretention und Volumenexpansion aufweisen.35 Eine Überaktivität des Nierensympathikus kann die Reninfreisetzung bei Fettleibigen stimulieren.36 Die Aktivität des Nierensympathikus kann durch Leptin stimuliert werden, das die Verbindung zwischen erhöhten Reninspiegeln und erhöhter Fettmasse darstellen könnte.37 Ein oxidiertes Derivat der Linolsäure war in einer früheren In-vitro-Studie ein starker Stimulator der Aldosteronsekretion.38 Darüber hinaus enthielten konditionierte Medien menschlicher Fettzellen biochemische Substanzen, die die Aldosteronsekretion in vitro unabhängig von Kalium oder AT1-Rezeptoraktivierung erhöhten.39 Die Gewichtsabnahme verringerte in unserer Studie die zirkulierenden Renin- und Aldosteronspiegel und bestätigte damit frühere Befunde.8,40,41 Es wurde gezeigt, dass hohe Reninspiegel den durch eine Gewichtsabnahme induzierten Rückgang des Blutdrucks vorhersagen können,42 aber wir konnten in unserer Studie keinen engen Zusammenhang zwischen der Verringerung von Renin oder Aldosteron und der Gewichts- oder Blutdrucksenkung feststellen (Daten nicht gezeigt). Die Mechanismen, die bei fettleibigen Menschen zu einem Anstieg des Renins führen können, werden durch die Gewichtsabnahme verringert.43,44 Die Mechanismen, die bei gewichtsreduzierten Personen zu einer Verringerung des zirkulierenden Aldosterons führen, sind weniger klar, aber eine verringerte Reninaktivität an sich könnte ebenso dazu beitragen wie die mögliche Verringerung von Adipozytenprodukten und oxidierten Fettsäurederivaten. Die Natrium- und Kaliumzufuhr änderte sich während des Zeitraums der Gewichtsabnahme nicht, so dass es unwahrscheinlich ist, dass sie eine Rolle spielt. Die Gewichtsabnahme könnte Renin und Aldosteron durch verschiedene Mechanismen reduzieren, da die Renin- und Aldosteronwerte zu Beginn der Studie hoch korreliert waren (r=0,75; P<0,01), nicht aber nach der Gewichtsabnahme.
Eine höhere ACE-Aktivität bei Adipositas und die Abnahme der ACE-Aktivität bei Gewichtsabnahme wurden bereits beschrieben.5,40 Der DD-Genotyp des ACE-Gens kann bei Männern abdominale Adipositas und einen stärkeren Anstieg des Körpergewichts und des Blutdrucks mit zunehmendem Alter vorhersagen.32 Darüber hinaus beeinflusste der DD-Genotyp die Empfindlichkeit des Blutdrucks gegenüber einer Gewichtsabnahme, nicht aber die Höhe der Gewichtsabnahme an sich.45 Die Abnahme der ACE-Aktivität bei Gewichtsabnahme stand in unserer Studie jedoch nicht in engem Zusammenhang mit der Senkung des Blutdrucks (Daten nicht gezeigt). Bei fettleibigen Mäusen war die renale ACE-Aktivität signifikant erhöht, und zwar in einer vom Endothelin-Rezeptor Typ A abhängigen Weise.46 Andere Gewebe wurden in dieser Studie nicht untersucht.
Während die zirkulierenden RAAS-Spiegel bei fettleibigen Probanden erhöht und durch Gewichtsabnahme reduziert waren, wurde die RAAS-Genexpression im Fettgewebe, mit Ausnahme des AGT-Gens, durch Fettleibigkeit oder Gewichtsabnahme nicht beeinflusst. Dieser Befund stimmt mit früheren Ergebnissen überein.13-15 Wenn die fehlende RAAS-Genregulation bei Adipositas in eine lokale Ang-II-Produktion im Fettgewebe umgewandelt wird, können wir spekulieren, dass eine dysregulierte Ang-II-Bildung und -Wirkung nicht von großer Bedeutung für den gestörten Fettgewebestoffwechsel bei Adipositas ist. Befunde, die mit Hilfe der Mikrodialysetechnik im Fettgewebe gewonnen wurden, bestätigen diese Vermutung.47 Die Mikrodialysedaten, wie auch die hier vorgestellten Daten, wurden im subkutanen Fettgewebe gewonnen. Es ist bekannt, dass die Expression von AGT im viszeralen Fettgewebe mindestens zweifach höher ist als im subkutanen Fettgewebe.3 Darüber hinaus sind mehrere metabolische Komplikationen der Adipositas enger mit dem Vorhandensein von vermehrtem viszeralem Fettgewebe verknüpft als mit dem BMI selbst.48 Somit sind unsere Ergebnisse auf ein bestimmtes Fettgewebedepot beschränkt. Allerdings macht das subkutane Fettgewebe ≈75 % der gesamten Körperfettmasse aus. Veränderungen in der Regulierung von Genen, die für sezernierte Proteine im subkutanen Fettgewebe kodieren, haben daher wahrscheinlich einen großen Einfluss. In der klinischen Praxis wird die Ansammlung von viszeralem Fettgewebe durch die Messung des Taillenumfangs bestimmt. Die enge Beziehung zwischen den verringerten AGT-Plasmaspiegeln und der Verringerung des Taillenumfangs in unserer Studie unterstützt die Annahme, dass das viszerale Fettgewebe unter der Bedingung einer Gewichtsabnahme ähnlich wie das subkutane Fettgewebe reagiert.
Perspektiven
Übergewicht ist mit erhöhten Spiegeln des zirkulierenden RAAS (AGT, Renin, Aldosteron, ACE) verbunden. Diese erhöhten Werte wurden durch eine 5 %ige Gewichtsabnahme signifikant gesenkt. Die als Reaktion auf die Gewichtsabnahme herabgesetzte AGT-Expression im Fettgewebe unterstützt die Annahme, dass die AGT-Plasmaspiegel mit der AGT-Genexpression im Fettgewebe verknüpft sind. Außerdem korrelierte die Verringerung der AGT-Expression im Fettgewebe und des zirkulierenden AGT mit der Senkung des systolischen Blutdrucks. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine reduzierte Körperfettmasse die RAAS-Aktivität im Plasma und im Fettgewebe senken kann, was therapeutische Auswirkungen haben könnte.
Das Deutsche Humangenomprojekt (BMBF 01KW0011) unterstützte diese Studie. Wir danken Iris Gottschalk, Gritt Stoffels und Anke Strauß für ihre Hilfe bei der Betreuung der Probanden und Henning Damm und Irene Strauß für ihre fachkundige technische Unterstützung.
Fußnoten
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