Energiebilanz
Die Regulierung der Energiebilanz, die das Aufnahmeverhalten und die Koordinierung der humoralen, gastrointestinalen und metabolischen Reaktionen auf den Ernährungszustand umfasst, ist ein spezifisches und gut dokumentiertes Beispiel für ein fein abgestimmtes homöostatisches System, das sehr empfindlich auf Umweltveränderungen reagiert. Die dynamische Kontrolle über die Menge und die Art der aufgenommenen Nahrung ist sowohl bei Menschen als auch bei Tieren bereits im Säuglingsalter vorhanden und reift während der Entwöhnung. Das gleichzeitige Auftreten einer Glukosesensitivität im Erwachsenenalter und die Empfänglichkeit der HPA-Achse für eine Stressaktivierung deuten darauf hin, dass die Anpassungsmechanismen, die auf Stressoren reagieren und sich vom Neugeborenen- zum Erwachsenenalter wandeln, eng mit den Stoffwechselbedürfnissen eines Organismus verbunden sind (Widmaier, 1990). In Anbetracht der grundlegenden Rolle von CRF bei der Initiierung der aktiven „Kampf-oder-Flucht“-Komponenten der Reaktion auf Stressoren wäre demnach eine komplementäre intrinsische Rolle von CRF bei der Koordinierung passiver Folgen von Stressbelastung wie Hemmung der Darmmotilität und Appetitlosigkeit nicht überraschend (Heinrichs und Richard, 1999).
Es gibt zahlreiche Hinweise auf eine Rolle des endogenen CRF-Systems im Gehirn bei der Appetitregulierung, dem Energiehaushalt und bei der Entstehung von Essstörungen (Glowa et al., 1992; Dagnault et al., 1993). Die Nahrungsaufnahme wird durch die Verabreichung von CRF-Agonisten oder durch Behandlungen, die den endogenen CRF-Spiegel erhöhen, wie z. B. Stress, Tumorinduktion oder appetitzügelnde Medikamente, vermindert. Es ist bemerkenswert, dass eine CRF-Behandlung gleichzeitig mit einer Verringerung der Nahrungsaufnahme eine Zunahme der Aktivität des sympathischen Nervensystems bewirkt. Dieser Befund deutet darauf hin, dass die anorektische Wirkung von CRF, ebenso wie seine thermogenen Effekte, durch eine zentrale Kontrolle des autonomen Nervensystems vermittelt werden kann (Rothwell, 1990). Interessanterweise gibt es nur wenige Berichte über intrinsische Wirkungen von CRF-Rezeptor-Antagonisten auf den Energiehaushalt. Insbesondere verändert die zentrale Verabreichung des CRF-Rezeptorantagonisten α-helical CRF (9-41) die Nahrungsaufnahme weder bei nicht deprivierten noch bei nahrungsentzogenen Probanden in Dosen, die den durch Neuropeptid Y induzierten Appetit verstärken und die stressinduzierte Appetitunterdrückung abschwächen. Diese Hinweise deuten darauf hin, dass CRF eine physiologische Rolle bei der Induktion einer negativen Energiebilanz spielt, und zwar nicht im Steady-State, sondern unter Bedingungen von übermäßigem Hunger/Gewichtszunahme, die durch anorektische und sympathomimetische Wirkungen aktivierter CRF-Systeme ausgeglichen werden können. Tatsächlich ist der CRF-Gehalt des Gehirns in Tiermodellen mit gestörter Energiebilanz wie der fettleibigen Zucker-Ratte, der Tumorkachexie, chronischer körperlicher Anstrengung und im Zusammenhang mit medikamenten- oder stressinduzierten Appetitveränderungen von der Ernährung und dem Gewichtsstatus abhängig (Heinrichs und Richard, 1999).
Die ersten Hinweise darauf, dass CRF eine Rolle bei der Regulierung des Energiehaushalts, des Körpergewichts und der Fettleibigkeit spielen könnte, ergaben sich indirekt aus Experimenten, in denen die Auswirkungen einer chirurgischen Nebennierenresektion bei genetisch oder chirurgisch fettleibigen Nagetieren untersucht wurden. Die bilaterale Adrenalektomie aktiviert das hypothalamische CRF-System und verhindert, dämpft oder kehrt die normalerweise hohen Raten der Energiedeposition bei genetisch fettleibigen Zucker-Ratten, ob/ob-Mäusen und db/db-Mäusen sowie bei Nagern, die durch chemische oder chirurgische Läsionen des Hypothalamus fettleibig geworden sind, um (Rothwell, 1990). Darüber hinaus wird eine übermäßige Nahrungsaufnahme auch durch eine Nebennierenresektion unterdrückt. Dieser anorektische Effekt der Nebennierenresektion ist jedoch nur für einen Teil der verringerten Gewichtszunahme verantwortlich, da vergleichbare Mengen an Nahrungsrestriktion bei intakten Ratten die Entwicklung von Fettleibigkeit nicht verhindern. Messungen der Energiebilanz und des Sauerstoffverbrauchs als Indikatoren für die Stoffwechselrate haben ergeben, dass die Nebennierenresektion die sehr effiziente Gewichtszunahme bei fettleibigen Ratten unterdrückt und die Stoffwechselrate erhöht. Ein Merkmal der primären Ätiologie der Fettleibigkeit in diesen Tiermodellen, die unzureichende Wärmeproduktion im sympathisch entnervten braunen Fettgewebe, wird durch die Adrenalektomie normalisiert, so dass die nicht fröstelnde thermogene Reaktion auf Nahrung durch die Adrenalektomie erhöht und auf die bei mageren Tieren beobachteten Werte zurückgeführt wird. Die Auswirkungen der Adrenalektomie auf den Energiehaushalt und die Thermogenese beschränken sich nicht auf genetisch fettleibige Nagetiere, und es wurde berichtet, dass sie die Entwicklung von Fettleibigkeit nach elektrolytischen Läsionen der ventromedialen und paraventrikulären Hypothalamuskerne hemmt. Besonders wichtig ist die Feststellung, dass Überessen und Übergewicht, die pharmakologisch durch die chronische Verabreichung von Neuropeptid Y ausgelöst werden, auch durch eine Adrenalektomie rückgängig gemacht werden. Zusammengenommen deuten diese allgemeinen, den Energiehaushalt wiederherstellenden Wirkungen der Adrenalektomie auf die positive Wirksamkeit der CRF-Aktivierung bei menschlichen Formen der Fettleibigkeit hin.
Verschiedene Forschungsrichtungen deuten darauf hin, dass ein überaktives endogenes Neuropeptid Y (NPY)-System zu Überessen und Gewichtszunahme beitragen kann, während anorektische und kachexische Eigenschaften von CRF zur Wiederherstellung des Energiehaushalts beitragen können (Beck et al., 1990; Brady et al., 1990; Dryden et al., 1993; Jeanrenaud, 1994). Die Hypothese, dass endogenes CRF eine hemmende Wirkung auf die Nahrungsaufnahme hat, wurde anhand von Mikroinjektionen von α-helikalem CRF (9-41) im Gehirn getestet. Die Vorbehandlung mit dem CRF-Antagonisten, entweder intrazerebroventrikulär oder direkt in den para-ventrikulären Nukleus des Hypothalamus (PVN), verstärkt die Fähigkeit von NPY, das in denselben Ort verabreicht wird, die Nahrungsaufnahme zu stimulieren. Eine Verstärkung der orexigenen Wirkung von NPY wurde auch zwei Wochen nach einer immunologischen Beeinträchtigung der CRF-Neuronen im PVN durch die lokale Verabreichung eines monoklonalen Antikörpers gegen CRF und Toxine beobachtet. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit früheren Berichten über die stresshemmende Wirkung von α-helikalem CRF (9-41) bei der Umkehrung von Anorexie, die durch Zwangstress hervorgerufen wird. Darüber hinaus kann die Nahrungsaufnahme als Reaktion auf einen physiologischen Stressor, wie z. B. eine unausgewogene Ernährung, durch anorektische Wirkungen endogener CRF-Systeme eingeschränkt werden. So können CRF-Systeme dazu dienen, die Nahrungsaufnahme zu begrenzen, wenn ein Risikoelement in die etablierten Fütterungsmuster von Tieren eindringt, die durch die biologische Notwendigkeit gezwungen sind, neue Nahrungsmittel zu konsumieren oder unter stressigen Bedingungen Nahrung aufzunehmen. Insbesondere kann der Appetit, der pharmakologisch durch Behandlungen wie NPY gesteigert wird, durch die gleichzeitige Aktivierung des endogenen CRF in Schach gehalten werden.
CRF-Rezeptor-Antagonisten können bei Essstörungen von Nutzen sein (Krahn und Gosnell, 1989). Anorexie und Bulimia nervosa sind Essstörungen, die durch psychologische Pathologien wie stressbedingte Veränderungen der Nahrungsaufnahme sowie physiologische Unregelmäßigkeiten wie verzögerte Magenentleerung gekennzeichnet sind (Holt et al., 1981; Inui et al., 1995; Asakawa et al., 2000). Interessanterweise führt die zentrale Verabreichung von gemischten CRF-Rezeptor-Antagonisten zu einer Normalisierung der stressinduzierten Anorexie (Contarino et al., 1999b) und der Magenstauung (Taché et al., 1999), und der CRF1-Rezeptor-Antagonist CRA 1000 verhinderte die durch emotionalen Stress ausgelöste Hemmung der Nahrungsaufnahme (Hotta et al., 1999). Die Komorbidität von Essstörungen und Depressionen (Wiederman und Pryor, 2000) könnte die Wirksamkeit von CRF1-Rezeptor-Antagonisten bei Essstörungen, die mit einer affektiven Psychopathologie einhergehen, begünstigen. Darüber hinaus haben neuere Studien gezeigt, dass die zentrale Verabreichung von CRF und dem wirksameren Urocortin-1-Peptid die Nahrungsaufnahme bei Nagetieren unterdrückte (Adinoff et al., 1996) und dass diese Wirkung durch die intrazerebroventrikuläre Verabreichung des Antisauvagin-30 verhindert wurde, was auf eine Rolle der CRF2-Rezeptoren bei dem durch CRF induzierten anorektischen Syndrom hindeutet (Pelleymounter et al., 2000).