Duktales Karzinom in situ: Was der Pathologe wissen muss und warum

Nicht-Komedo-Typ

Einzelne Zellnekrose, in der Regel in Form apoptotischer Zellen.

In Wirklichkeit weisen die meisten substanziellen DCIS-Fälle innerhalb derselben Läsion eine Vielzahl von Graden auf. Allred und Kollegen haben in einer Serie von 120 Fällen von reinem DCIS gezeigt, dass 45,8 % der Fälle Bereiche mit unterschiedlichem nukleärem Grad (NG) aufwiesen; 30 % der Fälle enthielten Bereiche mit NG 1 und 2, 6,6 % hatten eine Mischung aus NG 2 und 3, und 9,2 % hatten eine Mischung aus NG 1, 2 und 3. Es gibt zwar keine eindeutigen Richtlinien für den Umgang mit diesem Szenario, aber im Allgemeinen sollte man den „höchsten“ Grad innerhalb der Läsion einstufen, wenn sie einen signifikanten Anteil (>10%) des Falles ausmacht. Die Übereinstimmung zwischen den Beobachtern bei der Zuweisung eines Grades ist bestenfalls mäßig.

Ein alternatives Klassifizierungssystem für alle atypischen und bösartigen intraduktalen Proliferationen, das auch DCIS einschließt, wurde von Tavassoli vorgeschlagen. Bei diesem System ersetzt der Begriff duktale intraepitheliale Neoplasie (DIN) die beschreibenden Begriffe, die üblicherweise für atypische und maligne intraduktale Proliferationen verwendet werden, und es wird eine abgestufte numerische und alphabetische Bezeichnung verwendet, um den Schweregrad der Läsion zuzuordnen; so wird niedriggradiges DCIS als DIN 1C bezeichnet, DCIS mittleren Grades wird als DIN II bezeichnet und hochgradiges DCIS wird als DIN III bezeichnet. Obwohl dieses System viele Vorzüge hat, hat es sich in der klinischen Praxis bisher noch nicht durchgesetzt.

5.2. Morphologische Varianten von DCIS

Es gibt viele morphologische Varianten von DCIS, einschließlich komedo, solid, clinging, cribriform, papillär, solide Variante des papillären DCIS, mikropapillär, neuroendokrin, apokrin, zystisch-sekretorisch und Pagets-Krankheit. Ein erheblicher Anteil der DCIS-Läsionen weist mehr als eine morphologische Variante auf, und alle Varianten sollten im abschließenden zusammenfassenden Bericht erwähnt werden. Die meisten dieser morphologischen Varianten sind praktizierenden Pathologen gut bekannt, aber einige sind hinreichend selten oder haben einige Vorbehalte, die eine Erwähnung verdienen.

Festes papilläres Karzinom und enzystiertes (intrazystisches) papilläres Karzinom

Während diese Entitäten traditionell als Varianten von DCIS betrachtet wurden, haben neuere Studien gezeigt, dass bei Verwendung immunhistochemischer Marker für myoepitheliale Zellen bei einigen Läsionen ein Fehlen solcher Zellen an der Peripherie des Tumors festgestellt wurde; In solchen Fällen ist nicht geklärt, ob es sich bei der Läsion wirklich um DCIS oder um ein niedriggradiges invasives Karzinom mit drängenden Tumorrändern handelt. Rakha und Kollegen haben empfohlen, Läsionen mit nachweisbaren Myoepithelzellen als DCIS und solche ohne Myoepithelzellen als eine spezielle Art von invasivem Karzinom zu betrachten. In ihrer Studie wurden diese Läsionen mit einer geringen Inzidenz von Stroma-/Skelettmuskelinvasion, einer geringen Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen (3 %) und einer seltenen Entwicklung von Lokal- oder Fernrezidiven in Verbindung gebracht. Daraus schließen sie, dass sich diese Läsionen durch ein indolentes Verhalten und eine äußerst günstige Prognose auszeichnen. Sie betonen weiter, dass diese Läsionen mit einer angemessenen lokalen Therapie behandelt werden können, ohne dass eine adjuvante Chemotherapie erforderlich ist.

Mikropapilläres DCIS

Das mikropapilläre Karzinom ist eine Variante des DCIS, die durch das Vorhandensein intraluminaler Büschel bösartiger Zellen gekennzeichnet ist, denen ein echter fibrovaskulärer Kern fehlt. Wenn es in „reiner“ Form vorliegt, d. h. nicht mit anderen morphologischen Varianten vermischt ist, wurde in einer Studie gezeigt, dass es mit einer ausgedehnten Erkrankung einhergeht, die mehrere Quadranten einbezieht.

Apokrines DCIS (ADCIS)

Scott et al. empfahlen, apokrines DCIS als eine besondere Variante von DCIS anzuerkennen, da es sehr selten ist, die Unterscheidung von atypischen apokrinen Proliferationen besonders schwierig ist und die Zuordnung eines genauen Grades schwierig ist. Viele morphologische Varianten des apokrinen DCIS sind beschrieben worden, einschließlich solider, cribriformer und comedo-Subtypen, aber es sind die charakteristischen zellulären Merkmale von großen Zellen mit reichlich eosinophilem Zytoplasma mit vergrößerten Kernen und prominenten Nukleoli, die diese Entität definieren.

Die nukleäre Einstufung von apokrinem DCIS ist besonders schwierig, da die klassischen apokrinen Zellen im Vergleich zum normalen Brustepithel vergrößert sind und prominente Nukleoli aufweisen, was einige Autoren zu dem Vorschlag veranlasst, dass die Diagnose und Einstufung von apokrinem DCIS nicht nur auf dem nukleären Grad und dem Vorhandensein/Typ der Nekrose beruhen sollte, sondern auch auf der Größe der Läsion, so dass ein niedriggradiges apokrines DCIS vorliegt, wenn die apokrinen Zellen 3-4 mal so groß sind wie gutartige apokrine Zellen, keine Nekrose vorhanden ist und die Größe der fraglichen Proliferation mindestens 4-8 mm beträgt.

Hochgradiges apokrines DCIS liegt vor, wenn die apokrinen Zellen ≥5 mal so groß sind wie die gutartigen apokrinen Zellen und eine Nekrose vom Komedo-Typ vorhanden ist. Wenn diese beiden Kriterien erfüllt sind, ist ein Mindestgrößenkriterium nicht erforderlich.

Apokrines DCIS mittleren Grades beschreibt jene Läsionen, die Kerne im Größenbereich eines niedriggradigen ADCIS haben, d. h. das 3-4fache einer gutartigen apokrinen Zelle, aber eine Nekrose vom Komedo-Typ aufweisen, oder jene Läsionen mit apokrinen Zellen, die typisch für eine hochgradige Erkrankung sind (≥5-mal so groß wie eine normale apokrine Zelle), aber eine Nekrose vom Komedo-Typ ist nicht erkennbar.

Angesichts der Seltenheit dieser Läsionen in der klinischen Praxis kann eine Konsensmeinung oder eine Überweisung durch einen Experten gerechtfertigt sein.

Zystisches hypersekretorisches DCIS

Dies ist eine extrem seltene Variante des DCIS, die durch zystisch erweiterte Ausführungsgänge gekennzeichnet ist, die von einer Mischung aus gutartigem, hyperplasischem und bösartigem Epithel mit mikropapillärer und rippenförmiger Anordnung ausgekleidet sind. Die Zellen können ein vakuolisiertes Zytoplasma aufweisen, das an ein laktierendes Epithel erinnert, und sind positiv für Muzin gefärbt. Die Zystenlumina enthalten oft ein zähflüssiges, kolloidales, sekretartiges Material.

Morbus Paget

Der Morbus Paget der Brustwarze ist durch das Vorhandensein bösartiger Epithelzellen im Plattenepithel des Brustwarzen-Areola-Komplexes gekennzeichnet. Sie tritt häufig als ekzematöse Veränderung im Bereich der Brustwarze und des Warzenhofs auf und ist immer mit einem hochgradigen DCIS (+/- invasive Erkrankung) im darunter liegenden Milchgangsystem verbunden. Diese Variante des DCIS ist häufig HER2-positiv.

6. DCIS mit Mikroinvasion

Wenn bösartige Epithelzellen die Basalmembran durchbrochen haben und in das angrenzende Stroma bis zu einer Tiefe von 1 mm oder weniger eingedrungen sind, spricht man von einer Mikroinvasion (MI). Diese kann in Form von einzelnen Zellen oder Zellgruppen auftreten, und zwar sowohl einzeln in einem DCIS-Bereich als auch an verschiedenen Stellen entlang des betroffenen Gangsystems. Wenn die MI multifokal ist, sollte die Größe der einzelnen Herde nicht addiert werden, und die Läsion wird weiterhin als T1mic eingestuft. Sie kann zwar bei allen DCIS-Graden auftreten, wird aber am häufigsten bei hochgradigen Läsionen beobachtet. Die endgültige Diagnose kann bei hochgradigem DCIS mit ausgedehnter Karzinisierung der Läppchen oder bei Fällen mit ausgeprägtem stromalen lymphozytären Infiltrat oder ausgeprägter stromaler Verzerrung problematisch sein. Diese Schwierigkeiten lassen sich in der Regel durch eine Kombination zusätzlicher Ebenen, Zytokeratin-Färbungen zur Hervorhebung der Epithelzellen und myoepithelialer Marker zum Nachweis bösartiger Zellen jenseits der Grenzen des Duktusraums lösen. Eine Mikroinvasion, insbesondere in Verbindung mit hochgradigem DCIS, führt häufig zu einer Sentinel-Lymphknotenbiopsie, und in ~10 % (und in einigen Serien bis zu 20 %) der Fälle wurden Lymphknotenmetastasen festgestellt, vorwiegend Mikrometastasen oder isolierte Tumorzellen.

7. prognostische Faktoren

DCIS ist eine anerkannte (wenn auch nicht obligate) Vorstufe des invasiven Karzinoms, und wenn es unbehandelt bleibt, haben kleine retrospektive Studien gezeigt, dass etwa 30 % der DCIS-Läsionen über einen Zeitraum von 30 Jahren zu invasivem Krebs fortschreiten werden. Die Progressionsrate von hochgradigem DCIS ist wahrscheinlich höher.

DCIS wird in kurativer Absicht mit einer Kombination aus Operation, +/- Strahlentherapie, +/- antihormoneller Behandlung behandelt, wie später ausgeführt wird. Bei diesem intensiven Behandlungsansatz kommt es in 10-15% der optimal behandelten Fälle zu einem Lokalrezidiv (LR), von denen 50% als invasive Erkrankung wiederkehren. Eine Reihe von klinisch-pathologischen Faktoren beeinflusst nachweislich die Rate der Lokalrezidive (LR) nach den derzeitigen Behandlungsmethoden. Zu den prognostisch ungünstigen Faktoren gehören die folgenden. (i) Junges Alter bei der Diagnose. Beobachtungsstudien und randomisierte kontrollierte Studien haben über ein erhöhtes Risiko eines Krebsrezidivs bei jüngeren Frauen berichtet. Eine Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass Frauen, die zum Zeitpunkt der Diagnose <40 Jahre alt sind, ein um 89 % erhöhtes Risiko für ein ipsilaterales Brusttumorrezidiv (IBTR) haben, verglichen mit Frauen, die zum Zeitpunkt der Diagnose >40 Jahre alt sind.(ii) Hochgradiger Tumor. Bei Frauen mit hochgradigem Tumor im Vergleich zu niedriggradigem Tumor ist die Wahrscheinlichkeit eines IBTR erhöht.(iii) Komedo-Typ-Nekrose. Es wurde wiederholt nachgewiesen, dass eine Nekrose vom Komedo-Typ konsistent und stark mit einem erhöhten IBTR-Risiko verbunden ist. (iv) Große Tumorgröße. Die Tumorgröße steht in positivem Zusammenhang mit einer höheren IBTR-Rate. (v) Positive chirurgische Ränder. Positive chirurgische Ränder stehen in starkem Zusammenhang mit dem Risiko von IBTR. Es gibt zwar keine einheitliche Definition für einen akzeptablen negativen Rand, aber die meisten Menschen sind sich einig, dass ein Rand von 10 mm eindeutig negativ ist und ein Rand <1 mm inakzeptabel ist. Ein Rand von 10 mm oder mehr ist mit einer 98%igen Verringerung des Risikos einer IBTR verbunden. (vi) ER-Negativität. Viele der Studien sind zwar klein und ihre Schlussfolgerungen sind oft statistisch nicht signifikant, aber ein positiver ER-Status ist mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit eines Lokalrezidivs verbunden. Ein positiver PR-Status wird ebenfalls mit einer tendenziell geringeren IBTR in Verbindung gebracht.(vii)HER2-Positivität. Ein HER2-positives DCIS ist mit einem höheren Rezidivrisiko verbunden. Auch hier sind die Studien klein.

Der endgültige Pathologiebericht muss mindestens die folgenden Merkmale enthalten: Tumorgröße, Abstand zu den Rändern, nuklearer Grad sowie Vorhandensein und Art der Nekrose, um Patienten, Chirurgen und Radioonkologen eine fundierte Entscheidungsfindung zu ermöglichen. Alle diese Faktoren wurden zusammen mit dem Alter des Patienten in den University of Southern California/Van Nuys Prognostic Index (USC/VNPI) aufgenommen. Dieses Bewertungssystem gibt für jeden der vier klinisch-pathologischen Tumorparameter, wie in Tabelle 1 dargestellt, eine Punktzahl von 1 bis 3 an. Die Autoren behaupten, dass Patientinnen mit einem Tumor, der einen niedrigen USC/VNPI-Score aufweist (definiert als ein Score von 4, 5 oder 6), mit einer alleinigen Operation behandelt werden können (LR-Rate von 5,4 % nach 12 Jahren), während bei Tumoren mit einem höheren Score (7 oder höher) eine signifikante LR-Rate (>20 % nach 12 Jahren) bei alleiniger Operation besteht und daher eine adjuvante Strahlentherapie oder Mastektomie erforderlich ist. Diese Studie ist mit zahlreichen Vorbehalten behaftet, nicht zuletzt deshalb, weil die Patientinnen nicht nach dem Zufallsprinzip in die verschiedenen Behandlungsgruppen (alleinige Operation versus Operation + Bestrahlung) eingeteilt wurden und das gesamte Exzisionspräparat zur mikroskopischen Untersuchung eingebettet wurde. Durch Modifikationen des USC/VNPI werden die Ergebnisse für jeden Score weiter verfeinert.

Während die Angabe des ER-Status in der klinischen Praxis variabel ist, empfiehlt das National Comprehensive Cancer Network (NCCN), dass dies wahrscheinlich in naher Zukunft eine obligatorische zusätzliche Anforderung sein wird. Die Auswertung des ER-Status liefert nicht nur prognostische Informationen (d. h. bei ER-positivem DCIS ist die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs nach der Behandlung geringer als bei ER-negativer Erkrankung), sondern hat auch nachweislich einen prädiktiven Nutzen. In der NSABP B-24-Studie wurden Patientinnen mit DCIS nach der Standardbehandlung mit Operation und lokaler Strahlentherapie nach dem Zufallsprinzip einer fünfjährigen Tamoxifen- (10 mg zweimal täglich) oder Placebobehandlung zugeteilt. Die mit Tamoxifen behandelten Patientinnen entwickelten weniger Brustkrebs als die nicht mit Tamoxifen behandelten, nämlich 8,4 % bei den behandelten gegenüber 13,4 % bei den nicht behandelten. Eine anschließende Analyse des ER-Status des DCIS zeigte, dass die Verringerung der späteren Krebsentwicklung auf die Patientinnen mit ER+ DCIS beschränkt war. In dieser Studie, bei der ein ähnlicher Cut-off-Wert wie bei invasivem Brustkrebs verwendet wurde (>1% Tumorkerne, die positiv gefärbt sind), waren etwa 76% der analysierten DCIS-Proben ER-positiv. Die PR-Expression wurde zusätzlich untersucht, aber insgesamt war die PR-Expression nicht aussagekräftiger als bei alleiniger Betrachtung des ER-Status.

8. Behandlung

Die Standardbehandlungsoptionen für DCIS umfassen derzeit (1) Lumpektomie ohne Lymphknotenoperation mit Bestrahlung der gesamten Brust; (2) totale Mastektomie mit Sentinel-Lymphknotenbiopsie +/- Rekonstruktion.(3) Lumpektomie ohne Lymphknotenoperation oder Bestrahlung.

Tamoxifen für 5 Jahre kann in der adjuvanten Situation für die Patienten in Betracht gezogen werden, die mit Option 1 (insbesondere für diejenigen mit nachgewiesenem ER-positivem DCIS) und Option 3 behandelt werden. Welche Option für eine bestimmte Patientin geeignet ist, hängt von verschiedenen klinisch-pathologischen Faktoren wie dem Alter der Patientin und dem Ausmaß der Erkrankung ab. Option 3, die konservativste aller Optionen, wird in der Regel nur für Patientinnen in Betracht gezogen, bei denen das Risiko einer LR als sehr gering eingeschätzt wird (<5% nach 10 Jahren), oder für Patientinnen mit signifikanten komorbiden Faktoren, die den Einsatz einer Strahlentherapie beeinträchtigen können.

9. Differentialdiagnose

Die Differentialdiagnose für DCIS variiert je nach Grad und Ausmaß der Erkrankung.(i)Atypische duktale Hyperplasie (ADH) und niedriggradiges DCIS. Am Ende des Spektrums liegt die Differenzialdiagnose zwischen einer atypischen duktalen Hyperplasie (ADH) und einem niedriggradigen DCIS. Wenn eine Proliferation niedriggradiger bösartiger Zellen weniger als zwei Ductusräume oder <2 mm in der maximalen Ausdehnung einnimmt, sollte die Diagnose ADH gestellt werden. Dieses Ausdehnungs-/Größenkriterium gilt nicht für hochgradige Läsionen.(ii) Solides niedriggradiges DCIS und lobuläres Karzinom in situ (LCIS). Geringgradiges DCIS mit einem soliden Wachstumsmuster kann allein anhand der Morphologie schwer von klassischem LCIS zu unterscheiden sein. In diesen Fällen kann die E-Cadherin-Immunhistochemie in der Regel zuverlässig zwischen niedriggradigem DCIS (E-Cadherin-positiv in einem zirkumferentiellen membranösen Muster) und LCIS (E-Cadherin-negativ) unterscheiden.(iii) Hochgradiges DCIS und pleomorphes LCIS (PLCIS). Am hochgradigen Ende des Spektrums kann die Unterscheidung zwischen DCIS und PLCIS problematisch sein. Beide Läsionen sind durch eine Proliferation maligner pleomorpher Zellen mit großen Kernen gekennzeichnet, und beide weisen häufig Bereiche mit komedoartigen Nekrosen auf. Zu den morphologischen Hinweisen darauf, dass es sich um ein PLCIS handeln könnte, gehören die diskohäsive Natur der Zellen bei PLCIS, das Vorhandensein von intrazytoplasmatischen Vakuolen und der überwiegend lobuläre Charakter der Erkrankung. Darüber hinaus ist klassisches LCIS häufig in der Nähe von PLCIS zu finden. Auch hier unterscheidet die E-Cadherin-IHC eindeutig zwischen hochgradigem DCIS (E-Cadherin-positiv) und PLCIS (E-Cadherin-negativ).(iv)DCIS mit MI (siehe oben).

10. Zytokeratine und DCIS

Die immunhistochemische Färbung für Zytokeratin(CK)5/6 und ER wird mit großem Erfolg zur Unterscheidung einer gewöhnlichen Ductushyperplasie (UDH) von ADH verwendet; diese Kombination ist jedoch nicht nützlich, um die Diagnose DCIS zu stellen oder ein niedriggradiges DCIS von ADH zu unterscheiden.

Während UDH ein mosaikartiges Färbemuster für CK5/6 und eine variable ER-Färbung aufweist, sind sowohl ADH als auch niedriggradiges DCIS einheitlich CK5/6-negativ und ER-positiv, so dass diese beiden Entitäten (ADH und niedriggradiges DCIS) nur anhand der Kriterien Größe/Ausdehnung, wie oben erörtert, zuverlässig unterschieden werden können.

Ein kleiner Prozentsatz von hochgradigem DCIS weist CK5/6-Positivität und ER-Negativität auf (sogenanntes basal-ähnliches DCIS), und dies sollte nicht zu Verwechslungen mit UDH führen.

11. „Intrinsische“ molekulare Subtypisierung von DCIS

Die Erstellung von Genexpressionsprofilen bei invasivem Brustkrebs hat wiederholt das Vorhandensein von mindestens vier verschiedenen „intrinsischen“ molekularen Subtypen von Brustkrebs gezeigt: Luminal A, Luminal B, HER2-angereichert und basal-ähnlich; diese Subtypen können auch im In-situ-Stadium identifiziert werden, wenn auch mit leicht unterschiedlicher Häufigkeit. Mit Hilfe eines Surrogat-Panels von 5 immunhistochemischen Antikörpern (ER, PR, HER2, CK5 und EGFR) können die molekularen Subtypen in formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeschnitten angenähert werden, und unter Verwendung dieser Techniken haben eine Reihe von Autoren festgestellt, dass HER2-angereichertes DCIS (~15-20% der DCIS-Fälle) offenbar häufiger und basal-ähnliches DCIS (~4-8% der Fälle) seltener vorkommt als ihre invasiven Gegenstücke. Die klinische Bedeutung dieser Befunde und die Frage, ob die verschiedenen molekularen Subtypen von DCIS eine unterschiedliche Neigung zu LR oder zum Fortschreiten einer invasiven Erkrankung haben, sind nicht bekannt.

12. Molekulargenetik

Zahlreiche Studien wurden durchgeführt, um die genetischen Veränderungen zu untersuchen, die der Entwicklung von DCIS und auch dem Fortschreiten von DCIS zu invasivem Karzinom zugrunde liegen (Übersicht in ). Diese Studien haben das von Wellings und Jensen vorgeschlagene ursprüngliche Modell der Brustkrebsentwicklung verändert. Im Modell von Wellings und Jensen ging man davon aus, dass sich Brustkrebs über lange Zeiträume von einer normalen terminalen duktalen lobulären Einheit (TDLU) über UDH zu ADH zu einem niedriggradigen DCIS, dann zu einem hochgradigen DCIS und schließlich zu invasivem Krebs durch die sukzessive Anhäufung zufälliger genetischer Veränderungen entwickelt. Das derzeitige Modell, das bei weitem nicht vollständig ist oder allgemein akzeptiert wird, schlägt zwei Modelle vor: niedriggradiges DCIS als Vorläufer eines niedriggradigen invasiven Karzinoms und hochgradiges DCIS als Vorläufer einer hochgradigen invasiven Erkrankung. Zur Untermauerung dieser Ansicht sind niedriggradige in situ und invasive Läsionen (und viele ihrer mutmaßlichen Vorläuferläsionen FEA, ADH, ALH und LCIS) überwiegend ER-positive, HER2-negative Läsionen, haben einen diploiden oder nahezu diploiden Karyotyp und sind häufig durch eine gemeinsame Deletion des langen Arms von Chromosom 16 (16q) und eine 1q-Zunahme gekennzeichnet. Im Gegensatz dazu sind hochgradige in situ und invasive Läsionen häufiger ER-negativ, können HER2-amplifiziert sein, sind in der Regel aneuploid, weisen seltener 16q-Deletionen auf, sondern haben eher wiederkehrende und häufigere Veränderungen (Gewinn- und Verlustregionen) und Bereiche mit Amplifikationen, wie durch Array Comparative Genome Hybridization (aCGH) und FISH-Studien festgestellt wird. Die Entwicklung von Erkrankungen mittleren Grades ist weniger klar. Derzeit kann keine spezifische genetische Veränderung mit Sicherheit das Fortschreiten von DCIS zur Invasion vorhersagen.

13. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass DCIS eine sehr heterogene Krankheit ist, die sich wie ihr invasives Gegenstück wahrscheinlich aus vielen biologisch unterschiedlichen Krankheitseinheiten zusammensetzt. Die Herausforderung für die Zukunft wird darin bestehen, die Formen von DCIS, die wahrscheinlich wiederkehren und/oder zu einer invasiven Erkrankung fortschreiten, von den indolenteren Formen der Erkrankung zu unterscheiden und die Bildgebung und die Behandlungsentscheidungen entsprechend anzupassen.