US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
Der menschliche Körper, die Leber, erfüllt viele Aufgaben, wie z. B. die Verarbeitung von Nahrung in Energie, die Entfernung von Schadstoffen aus dem Blut und die Reservierung von Eisen und Vitaminen für die spätere Verwendung. Eine wichtige Aufgabe der Leber ist es, Alkoholmoleküle abzubauen und aus dem Körper zu entfernen. Übermäßiger Alkoholkonsum kann die Leberzellen schädigen oder zerstören, wenn die Person mehr trinkt, als die Leber verarbeiten kann (30 Gramm oder mehr pro Tag).1
Alkoholische Lebererkrankung (ALD) umfasst ein breites Spektrum von Erkrankungen, das von einer einfachen Fettleber bis hin zu schwereren Formen der Leberschädigung reicht, einschließlich alkoholischer Hepatitis, Zirrhose, Fibrose und überlagerndem hepatozellulärem Karzinom. Interessanterweise entwickeln zwar mehr als 90 % der starken Trinker eine Fettleber, aber nur 35 % dieser Bevölkerungsgruppe entwickeln schwerere Formen der ALD. Leider treten bei denjenigen, die eine ALD entwickeln, die Symptome oft erst auf, wenn sich bereits eine schwere, lebensbedrohliche Lebererkrankung entwickelt hat.1
Es gibt drei Haupttypen von alkoholbedingten Lebererkrankungen: alkoholische Fettleber, alkoholische Hepatitis und alkoholische Zirrhose. Letztere ist die schwerste Form der Lebererkrankung. Viele starke Trinker entwickeln im Laufe der Zeit eine Fettlebererkrankung, eine alkoholische Hepatitis oder eine alkoholische Zirrhose. Einige starke Trinker können jedoch eine Zirrhose entwickeln, ohne vorher eine alkoholische Hepatitis zu bekommen. Da die Anfälligkeit für die toxischen Wirkungen des Alkohols von vielen Faktoren abhängt, darunter Alter, Geschlecht, genetische Veranlagung und Begleiterkrankungen, sollten die Betroffenen den Alkoholkonsum mit ihrem Arzt besprechen.2
Komplikationen durch alkoholbedingte Lebererkrankungen treten in der Regel nach jahrelangem starkem Alkoholkonsum auf, und übermäßiger Alkoholkonsum ist die Hauptursache für Lebererkrankungen in den westlichen Ländern. Obwohl sich eine Steatose (Fettleber) bei jeder Person entwickelt, die über einen längeren Zeitraum eine große Menge alkoholischer Getränke konsumiert, ist dieser Prozess vorübergehend und reversibel.2
In diesem Artikel geben wir einen kurzen Überblick über die Anzeichen und Symptome, die Pathophysiologie, die Diagnose und die Behandlung dieses ernsten medizinischen Problems.
Die Anzeichen und Symptome der ALD unterscheiden sich je nach Stadium der Leberschädigung und dem Schweregrad der Erkrankung.3
Alkoholische Fettlebererkrankung (Steatose)
Personen mit alkoholischer Fettlebererkrankung sind in der Regel asymptomatisch. ALD ist weltweit eine der Hauptursachen für chronische Lebererkrankungen. Alkoholbedingte Lebertodesfälle machen bis zu 48 % der zirrhosebedingten Todesfälle in den Vereinigten Staaten aus. Seitdem bekannt wurde, dass Alkohol ein echtes Hepatotoxin ist, das hepatozelluläre Schäden verursacht, hat die Forschung zu ALD stark zugenommen.3
Die alkoholische Fettlebererkrankung entsteht durch die Ablagerung von Fett (hauptsächlich Triglyceride, Phospholipide und Cholesterinester) in den Leberzellen und ist das früheste Stadium der ALD. Normalerweise treten keine Symptome auf. Wenn Symptome auftreten, können sie Müdigkeit, Schwäche und Beschwerden im rechten Oberbauch umfassen. Die Leberenzyme können erhöht sein, aber die Leberfunktionstests sind oft normal. Viele starke Trinker haben eine Fettlebererkrankung. Die alkoholische Fettlebererkrankung kann durch Alkoholabstinenz reversibel sein.3
Alkoholische Hepatitis
Die alkoholische Hepatitis (AH) ist ein Syndrom, das durch eine Entzündung der Leber aufgrund einer hepatozellulären Schädigung gekennzeichnet ist und durch Fettablagerungen in den Leberzellen, Entzündungen und leichte Vernarbungen der Leber gekennzeichnet ist. AH entwickelt sich bei Patienten mit Steatose und ist in der Regel mit einer fortschreitenden Fibrose verbunden. Zu den Symptomen können Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber und Gelbsucht gehören. Die Leberenzyme sind in der Regel erhöht, und die Leberfunktionstests können abnormal sein. Bis zu 35 % der starken Trinker entwickeln eine alkoholische Hepatitis, und von diesen haben 55 % bereits eine Zirrhose.3
AH kann leicht oder schwer sein. Leichte AH kann sich durch Abstinenz zurückbilden. Schwere AH kann plötzlich auftreten und zu schwerwiegenden Komplikationen wie Leberversagen und Tod führen.
Alkoholische Zirrhose
Die alkoholische Zirrhose, die am weitesten fortgeschrittene Form der alkoholbedingten Leberschädigung, ist durch schwere Vernarbung und Störung der normalen Leberstruktur gekennzeichnet, bei der hartes Narbengewebe weiches, gesundes Gewebe ersetzt. Zwischen 10 und 20 % der starken Trinker entwickeln eine Zirrhose. Die Symptome der Zirrhose können denen einer schweren AH ähnlich sein. Patienten, die eine Zirrhose entwickeln, können über Gelbsucht, Schwäche, periphere Ödeme, ein aufgeblähtes Abdomen oder Symptome von Magen-Darm-Blutungen wie Hämatemesis oder Meläna berichten. Die Zirrhose ist die am weitesten fortgeschrittene Form der alkoholbedingten Lebererkrankung und ist durch Abstinenz nicht reversibel. Eine Abstinenz kann jedoch die Symptome der Lebererkrankung verbessern und weitere Schäden verhindern.3
PATHOPHYSIOLOGIE
Ethanolstoffwechsel-assoziierter oxidativer Stress, Glutathiondepletion, abnormaler Methionin-Stoffwechsel, Unterernährung und ethanolvermittelte Induktion von Darmendotoxinen spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der ALD. Es hat sich auch gezeigt, dass der Alkoholkonsum die Versorgung der Leber mit Lipiden aus dem Dünndarm erhöht, wodurch die Mobilisierung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe und die Aufnahme von Fettsäuren durch die Leber gesteigert werden. Dadurch werden die Hepatozyten angeregt und für Verletzungen sensibilisiert. In den Hepatozyten wird Ethanol in erster Linie durch Alkoholdehydrogenase im Cytosol, Cytochrom P450 in den Mikrosomen und Katalase in den Peroxisomen in Acetaldehyd (ein Karzinogen mit mutagenen Eigenschaften) umgewandelt.4
Acetaldehyd wird durch Aldehyddehydrogenase in den Mitochondrien schnell in Acetat umgewandelt. Während Acetaldehyd hochgradig toxisch für Hepatozyten ist, hat Acetat keine direkte Hepatotoxizität, aber es wird angenommen, dass es die Entzündungsreaktion bei Patienten mit AH über die Hochregulierung von proinflammatorischen Zytokinen in Makrophagen reguliert.4
Es wird berichtet, dass das Phänomen der Autophagie (ein normaler physiologischer Prozess im Körper, der sich mit der Zerstörung von Zellen im Körper befasst) eine wichtige Rolle bei der Beseitigung von Lipidtropfen in Hepatozyten spielt. Langfristiger Alkoholkonsum hemmt die Autophagie, während kurzfristige Alkoholexposition die Autophagie durch die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies in den frühen Stadien der Alkoholleberschädigung aktiviert. Die hemmenden und stimulierenden Wirkungen von Ethanol auf die Autophagie erfordern weitere Untersuchungen.4
Die Apoptose der Hepatozyten ist ein wichtiges pathologisches Merkmal der ALD beim Menschen. Die Apoptose resultiert aus mehreren Mechanismen, einschließlich der durch Ethanol vermittelten Hepatotoxizität, der Induktion von oxidativem Stress und der Hemmung von Überlebensgenen (c-Met).4
DIAGNOSE
Die körperlichen Untersuchungsergebnisse bei Patienten mit ALD reichen von einer normalen körperlichen Untersuchung bis hin zu Anzeichen einer Leberzirrhose mit hepatischer Dekompensation. Patienten mit Steatose können eine normale Untersuchung oder eine Hepatomegalie aufweisen. Patienten mit Zirrhose können ein Spinnenangioödem, ein peripheres Ödem oder eine hepatische Enzephalopathie aufweisen.5
Es gibt keine modernen Diagnoseinstrumente, um die individuelle Anfälligkeit für die Entwicklung von ALD zu beurteilen, und die Pathogenese von ALD beim Menschen ist nur unvollständig bekannt. Infolgedessen wurden seit den frühen 1970er Jahren keine neuen Medikamente für ALD entwickelt. Damals wurde der Einsatz von Kortikosteroiden für die Behandlung schwerer AH vorgeschlagen. Das unzureichende Verständnis der ALD resultiert aus dem Mangel an experimentellen Modellen für fortgeschrittene ALD und aus den Schwierigkeiten bei der Durchführung klinischer Studien an Patienten mit aktiver Sucht.3 Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuer, an der Pathophysiologie orientierter Therapien.
Laboruntersuchungen
Es gibt mehrere charakteristische Laboranomalien bei Patienten mit ALD, von denen jedoch keine diagnostisch relevant ist. Der klassische Befund sind mäßig erhöhte Transaminasen mit einem Verhältnis von Aspartat-Aminotransferase zu Alanin-Aminotransferase >1 und häufig >2. Häufig ist die Gamma-Glutamyl-Transpeptidase bei Patienten mit ALD erhöht. Weitere Labortests umfassen den Serumalbuminspiegel, Gerinnungsuntersuchungen, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus und eine Leberbiopsie.6
Behandlung
Trotz der erheblichen wirtschaftlichen und gesundheitlichen Auswirkungen der ALD wurden bei der Behandlung von Patienten mit dieser schweren klinischen Erkrankung nur wenige Fortschritte erzielt. Patienten mit ALD werden in der Regel mit Konzepten behandelt, die darauf abzielen, den Alkoholkonsum zu unterbinden; der fortgesetzte Alkoholkonsum ist der wichtigste Risikofaktor für das Fortschreiten der Krankheit. Die Überweisung an Rehabilitationsprogramme in Kombination mit familiärer Unterstützung ist in der Regel notwendig. Einige Patienten benötigen auch eine spezifische pharmakologische Behandlung.1,2
Disulfiram, ein irreversibler Inhibitor der Alkoholdehydrogenase, wird häufig zur Behandlung von Alkoholismus verschrieben, wird aber für Patienten mit fortgeschrittener ALD wegen der möglichen schweren Hepatotoxizität nicht empfohlen. Anticraving-Medikamente (z. B. Acamprosat) sind wirksam bei der Verhinderung von Rückfällen, aber einige von ihnen sind hepatotoxisch.3
Das Medikament Baclofen hat sich kürzlich als wirksam bei der Aufrechterhaltung der Abstinenz erwiesen und ist selbst für Patienten mit Zirrhose sicher. Das Medikament Naltrexon (ein Opioid-Antagonist) reduziert nachweislich Rückfälle mit bescheidener Wirksamkeit.3,7
Es gibt keine zugelassenen antifibrotischen Medikamente zur Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit bei Patienten mit mäßiger ALD. Das Ausmaß der Leberfibrose kann durch eine Leberbiopsie oder die Messung von Serummarkern abgeschätzt werden.3
Patienten mit schwerer AH könnten auf einer Intensivstation aufgenommen werden. Die Atemwege sollten bei Patienten mit akuter Alkoholintoxikation geschützt werden, und die Verwendung von Benzodiazepinen ist bei diesen Patienten kontraindiziert. Aufgrund des potenziellen Risikos einer Enzephalopathie bei diesen Patienten ist die Einnahme von Vitaminen des B-Komplexes häufig erforderlich. Patienten mit AH neigen dazu, schwere Infektionen zu entwickeln, und es ist ratsam, frühzeitig empirische Antibiotika einzusetzen.3,8
Der Einsatz von Steroiden bei AH ist auf der Grundlage von Einzelstudien und Metaanalysen umstritten. Dennoch empfehlen die Praxisrichtlinien der American Association for the Study of Liver Diseases den Einsatz von Steroiden bei Patienten mit schwerer AH aufgrund einer hepatischen Enzephalopathie. Während der Therapie müssen die Patienten auf Anzeichen einer Infektion durch die Kortikosteroidbehandlung überwacht werden. Eine Infektion kann bei fast 25 % der Patienten während der Therapie auftreten und ist mit einer schlechten Prognose verbunden. Schwere akute AH geht mit einer erheblichen Kortikosteroidunempfindlichkeit der Lymphozyten einher, die durch die Verabreichung von Theophyllin überwunden werden kann. Dieses Medikament verbessert die Wirksamkeit von Kortikosteroiden bei der Behandlung von AH.8
Bei Patienten, die keine Steroide verwenden können, wird Pentoxifyllin verabreicht. Bei diesem Medikament handelt es sich um einen Phosphodiesterase-Hemmer, der die Transkription von TNF-alfa blockiert, um die Serumspiegel des Genprodukts zu senken, und der nachweislich die Sterblichkeit bei Patienten mit schwerer AH aufgrund des hepatorenalen Syndroms verringert. Allerdings war Pentoxifyllin als Rettungstherapie für Patienten, die auf eine Behandlung mit Kortikosteroiden nicht ansprachen, nicht wirksam.8
Eine Ernährungstherapie ist ebenfalls wichtig. Alkoholkranke Patienten leiden häufig unter einer Eiweiß-Kalorien-Mangelernährung, die bakterielle Infektionen verursachen kann. Eine Ernährungsunterstützung bei AH verbessert die Leberfunktion und könnte die Überlebenszeit auf der Grundlage von Kurzzeit-Follow-up-Studien verlängern. Mit Androgenkortikosteroiden wurde versucht, den Ernährungszustand von Patienten mit AH zu verbessern.9
S-Adenosylmethionin (SAMe) ist ein Methylspender, der nachweislich über mehrere Mechanismen wie antioxidative Funktionen, Mitochondrienfunktion und Herunterregulierung von TNF-alfa vor Leberschäden schützt. Während eine frühe Studie gezeigt hat, dass SAMe als zusätzliches Mittel die Sterblichkeit und die Notwendigkeit einer Lebertransplantation bei ALD deutlich verringern kann, sind andere Wissenschaftler der Meinung, dass weitere Studien erforderlich sind, um seine pharmakologischen Wirkungen zu belegen.3,9
Da ALD mit einem erhöhten Maß an oxidativem Stress einhergeht, wurde eine Reihe von Antioxidantien (wie Vitamin E und Silymarin) eingesetzt, um die Überlebenszeit von Patienten mit AH zu verbessern, aber es wurde kein potenzieller Nutzen im Vergleich zu Kontrollen beobachtet.3
Die Lebertransplantation wurde bei Patienten mit dekompensierter ALD als letzter Ausweg eingesetzt. Die Ergebnisse sind gleichwertig oder besser als bei Lebererkrankungen im Endstadium, die auf andere Ursachen zurückzuführen sind. Daher haben mehrere Lebertransplantationszentren vorgeschlagen, dass dies eine Rettungsoption für Patienten mit schwerer AH sein sollte, die nicht auf eine medizinische Therapie ansprechen und wahrscheinlich nicht überleben werden.9