CHROMOSOMALDISORDERS

Down-Syndrom – Trisomie 21

Das Down-Syndrom wird durch Trisomie 21 verursacht – eine Störung, die durch das Vorhandensein eines zusätzlichen Chromosoms 21 entsteht.

Nur zwei Drittel der Down-Syndrom-Schwangerschaften enden mit einer normalen Geburt. Etwa 30 % der Schwangerschaften enden mit einer Fehlgeburt.

Diese Störung hat nicht nur schwerwiegende Auswirkungen auf das allgemeine Wachstum und das Wohlbefinden des Babys, sondern auch auf seine Körperform. Sie ist gekennzeichnet durch ausgeprägte Gesichtszüge und verschiedene Stufen psychologischer und geistiger Störungen. Zu den häufigsten Komplikationen gehören Immun- und Durchblutungsstörungen oder Magen-Darm-Störungen. Kinder mit Trisomie 21 benötigen je nach dem Ausmaß ihrer Behinderung eine besondere medizinische Versorgung. In einigen Fällen können die Symptome des Down-Syndroms moderat sein und die Patienten können ein relativ langes Leben genießen.

Edwards-Syndrom – Trisomie 18

Das Edwards-Syndrom entsteht durch ein zusätzliches Chromosom 18. Die Folgen dieser Chromosomenanomalie sind schwerwiegend: Das Kind kommt mit geringem Geburtsgewicht, einem abnorm geformten Kopf, einem kleinen Kiefer, einem kleinen Mund, häufig mit einer Lippen- oder Gaumenspalte zur Welt. Das Baby leidet nicht nur unter Atem- und Ernährungsproblemen, sondern ist auch anfällig für Herzkrankheiten. Die Prognose ist sehr ungünstig.

Edwards-Syndrom-Schwangerschaften gehen mit einem hohen Fehlgeburtsrisiko einher, und ein Großteil der lebend geborenen Kinder wird nicht älter als ein Jahr.

Patau-Syndrom – Trisomie 13

Die Trisomie des Chromosoms 13 wird als Patau-Syndrom bezeichnet. Trisomie 13 ist eine schwerwiegende genetische Störung, die alle Organe betreffen kann, einschließlich Gehirn, Herz und Nieren. Diese Kinder werden manchmal mit einer Gaumenspalte oder deformierten Gliedmaßen geboren. Menschen mit dieser angeborenen Störung haben eine sehr geringe Überlebenschance.

Schwangerschaften mit Patau-Syndrom sind durch ein hohes Risiko für Fehlgeburten oder Totgeburten gekennzeichnet.

TRISOMIE-Test XY

TURNER-SYNDROM 45,X

Im Labor entspricht das Turner-Syndrom dem Karyotyp 45,X, was bedeutet, dass ein Geschlechtschromosom im Standardsatz fehlt und nur noch ein X-Chromosom im Komplement vorhanden ist. Die Zelllinie mit dem fehlenden X-Chromosom kann eine Mosaikform aufweisen und die daraus resultierenden klinischen Symptome können weniger schwerwiegend sein. Die Inzidenz des Turner-Syndroms liegt bei 1 von 2 500 geborenen Mädchen. Unbehandelt sind ausgeprägte klinische Fälle durch Kleinwuchs (zum Zeitpunkt der Geburt oder in sehr jungem Alter) und unterentwickelte sekundäre Geschlechtsmerkmale, einschließlich Amenorrhoe und Unfruchtbarkeit, gekennzeichnet. Die Beeinträchtigung der Statur und der Geschlechtsmerkmale bei Patienten mit Turner-Syndrom, die teilweise durch Hormonsubstitution behandelt werden kann, wurde in den letzten Jahren zunehmend erfolgreich therapiert. Die mit dem Turner-Syndrom assoziierte Unfruchtbarkeit kann zwar mit modernen Methoden der assistierten Reproduktion behandelt werden, doch sind die Erfolge in diesem Bereich bisher selten.

Einige andere Symptome verschwinden entweder mit der Zeit oder verschwinden bei angemessener Behandlung (z. B. Lymphödeme) oder werden weniger schwerwiegend (z. B. Pterygium und schildförmige Brust). Zu den Merkmalen des Turner-Syndroms gehören auch angeborene Nierenfehler und angeborene Herzfehler (CHDs). Schwere KHKs können sich insbesondere auf die Behandlung negativ auswirken.

KLINEFELTER-SYNDROM XXY

Im Labor entspricht das Klinefelter-Syndrom dem Karyotyp 47,XXY, was bedeutet, dass der Standardchromosomensatz mit einem männlichen Komplement von XY mindestens ein zusätzliches X-Chromosom enthält. Die Zelllinie mit einem zusätzlichen X-Chromosom kann eine Mosaikform aufweisen und die daraus resultierenden klinischen Symptome können weniger schwerwiegend sein; sind jedoch mehrere zusätzliche X-Chromosomen vorhanden, können die klinischen Symptome stärker ausgeprägt sein. Die Inzidenz des Klinefelter-Syndroms liegt bei 1 von 500 geborenen Jungen. Unbehandelt sind die ausgeprägten klinischen Fälle durch eine größere Körpergröße in Verbindung mit unterexprimierten weiblichen sekundären Geschlechtsmerkmalen (Gynäkomastie, gynoide Adipositas), unvollständiger Pubertät und Unfruchtbarkeit gekennzeichnet. Die Patienten sind im Allgemeinen zurückhaltender und sensibler und entwickeln häufig Sprach- und Lernstörungen. Ihre Genitalien sind klein oder durch nicht herabgestiegene Hoden und einen kleineren Penis gekennzeichnet; die Patienten leiden häufiger an einer Hypospadie. Im Gegensatz zu anderen Männern haben Patienten mit dem Klinefelter-Syndrom ein hohes Risiko, an Krankheiten zu erkranken, die durch das XX-Geschlechtschromosomenkomplement bedingt sind, wie beispielsweise Brustkrebs. Der niedrige Testosteronspiegel, die unvollständige Pubertät und die unterentwickelten Geschlechtsmerkmale lassen sich teilweise durch Hormonsubstitution behandeln. Die mit diesem Syndrom verbundene Unfruchtbarkeit kann zwar mit modernen Methoden der assistierten Reproduktion behandelt werden, doch sind die Erfolge in diesem Bereich bisher gering.

In den aktuellen Leitlinien wird meist empfohlen, die werdende Mutter nicht über das Risiko eines Turner- oder Klinefelter-Syndroms aufzuklären und die Patientin nicht zu einer invasiven Überprüfungsmethode (z. B. Amniozentese) zu überweisen. Im Einklang mit diesen Empfehlungen enthalten unsere TRISOMY-Testergebnisse Informationen über das wahrscheinliche Geschlecht des ungeborenen Kindes, aber keine Angaben über etwaige Anomalien der Geschlechtschromosomenzahl, selbst wenn diese im Laufe unserer Analyse festgestellt werden. Vor der Durchführung eines TRISOMY-Tests + Screening muss die werdende Mutter unter Berücksichtigung aller allgemeinen Indikationskriterien entscheiden, ob sie das chromosomenbasierte Geschlecht ihres ungeborenen Kindes wissen möchte. Wenn ja, muss sie auch entscheiden, ob sie über mögliche Befunde im Zusammenhang mit den Syndromen 45,X und 47,XXY, die für das Turner- bzw. Klinefelter-Syndrom verantwortlich sind, Bescheid wissen möchte. Im Vergleich zu den Autosomenaberrationen (insbesondere Trisomie der Chromosomen 21, 18 und 13) ist die Zahl der Anträge auf einen Schwangerschaftsabbruch zurückgegangen, wenn im Rahmen der pränatalen genetischen Diagnostik Geschlechtschromosomenaberrationen (45,X und 47,XXY) festgestellt werden. Aus diesem Grund respektieren wir die aktuellen Leitlinien, die empfehlen, die Patientin über mögliche Risiken oder Ergebnisse der Differenzialdiagnostik in der postnatalen Zeit zu informieren. Diese Information erfolgt unter der Voraussetzung, dass die werdende Mutter dies wünscht und ihr behandelnder Arzt diesem Wunsch nachkommt.

XYY-Syndrom und XXX-Syndrom

Das XYY-Syndrom betrifft Männer mit dem Karyotyp 47,XYY. Die Zelllinie mit einem zusätzlichen Y-Chromosom kann eine Mosaikform aufweisen. Das Syndrom tritt mit einer Inzidenzrate von 1 von 1 000 geborenen Jungen auf. Die klinischen Symptome sind unauffällig: XYY-Männer zeichnen sich in der Regel durch eine überdurchschnittliche Körpergröße und eine physiologische Geschlechtsentwicklung aus. In der frühen Kindheit ist das XYY-Syndrom mit leichten Störungen verbunden (Sprachentwicklung, Lernen, Motorik und emotionale Schwierigkeiten sowie einige der Symptome des so genannten autistischen Spektrums).

Das XYY-Syndrom betrifft Frauen mit dem Karyotyp 47,XXX. Die Zelllinie mit einem zusätzlichen X-Chromosom kann eine Mosaikform aufweisen, häufig mit einem Anteil an Monosomie X. Das Syndrom tritt mit einer Inzidenzrate von 1 von 1 000 geborenen Mädchen auf. Die klinischen Symptome sind unauffällig: XXX-Frauen zeichnen sich meist durch eine überdurchschnittliche Körpergröße und eine physiologische Geschlechtsentwicklung aus. In der frühen Kindheit ist das XXX-Syndrom mit leichten Störungen verbunden (Sprachentwicklung, Lernen, Motorik und emotionale Schwierigkeiten), und auch angeborene Nierenstörungen sind häufiger.

In den aktuellen Leitlinien wird meist empfohlen, die werdende Mutter nicht über die Risiken des XYY- oder XXX-Syndroms aufzuklären und die Patientin nicht zu einer invasiven Verifizierungsmethode (z.B. Fruchtwasseruntersuchung) zu überweisen. In Übereinstimmung mit diesen Empfehlungen enthalten unsere TRISOMY-Testergebnisse Informationen über das wahrscheinlichste Geschlecht des ungeborenen Kindes, aber keine Angaben über etwaige Anomalien der Geschlechtschromosomenzahl, selbst wenn diese im Laufe unserer Analyse festgestellt werden. Vor der Durchführung eines TRISOMY-Tests + Screening muss die werdende Mutter unter Berücksichtigung aller allgemeinen Indikationskriterien entscheiden, ob sie das chromosomenbasierte Geschlecht ihres ungeborenen Kindes wissen möchte. Wenn ja, muss sie auch entscheiden, ob sie mögliche Befunde im Zusammenhang mit den Syndromen XYY und XXX wissen möchte oder nur solche im Zusammenhang mit den Syndromen 45,X und 47,XXY, die für das Turner- bzw. Klinefelter-Syndrom verantwortlich sind (mit den oben genannten Einschränkungen).

TRISOMIE-Test +

MIKRODELETIONSSYNDROME

Aufgrund biologischer und technologischer Einschränkungen ist die Genauigkeit unserer Untersuchung auf Mikrodeletionssyndrome im Vergleich zu Trisomie 21, 18 und 13 relativ gering. Angesichts des allgemein geringen Auftretens von Mikrodeletionen in der Bevölkerung gibt es keine Studien, die die Genauigkeit unseres Tests für diese Syndrome zuverlässig validieren würden.

Syndromname	Lokalisation	Inzidenz	Deletionsumfang
DiGeorge-Syndrom	22q11	1 : 4000	3 – 5 Mb
Mikrodeletionssyndrom	1p36	1 : 5000 – 10 000	1 – 10 Mb
Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom	15q11	1 : 10 000 – 30 000	2 – 9 Mb
Cri-du-chat-Syndrom	5p15	1 : 20 000 – 50 000	5 – 35 Mb
Wolfov-Hirschhornov-Syndrom	4p16	1 : 50 000	2,5 – 30 Mb

22q11 DIGEORGE-SYNDROM

Das häufigste Mikrodeletionssyndrom, das DiGeorge-Syndrom, verursacht eine schwere Störung, die sich in jedem System oder jedem Teil des menschlichen Körpers manifestieren kann. Die Symptome können nur in einigen Fällen behandelt werden. Die Störung ist gekennzeichnet durch angeborene Herzfehler, Störungen des Immunsystems, Nierenfehler und Gaumenspalten, häufig in Kombination mit schwerer geistiger Behinderung. Die Symptome sind sehr unterschiedlich. In einigen Fällen (insbesondere bei weniger ausgeprägten Symptomen) kann von einer familiären Vererbung und einer innerfamiliären Variabilität ausgegangen werden.

Da KHKs tatsächlich das einzige Symptom der 22q11-Deletion sein können, wird das Syndrom häufig durch pränatale genetische Untersuchungen angezeigt, wenn eine angeborene Herzstörung festgestellt wird oder wenn ein Ultraschallscreening auf eine solche Störung hinweist.

1p36 DELETION SYNDROM

Das 1p36-Deletionssyndrom ist ähnlich wie das DiGoerge-Syndrom eines der häufigsten Mikrodeletionssyndrome. Es führt zu einer extrem schweren und unbehandelbaren Erkrankung, die durch sehr heterogene Symptome gekennzeichnet ist. Zu den Hauptmerkmalen gehören geistige Retardierung in Kombination mit Verhaltensstörungen, Wachstumsverzögerungen und Hypotonie.

15q11 PRADER-WILLI-SYNDROM & ANGELMAN-SYNDROM

Obwohl sie sich hinsichtlich ihrer klinischen Symptome voneinander unterscheiden, werden beide Syndrome durch das Fehlen oder die Störung von Genfunktionen in ein und derselben kritischen Region von Chromosom 15 verursacht. Obwohl die meisten Fälle durch eine Deletion in einer kritischen Region von Chromosom 15 verursacht werden, können andere Fälle durch sporadische Mutationen, Methylierungsstörungen oder uniparentale Disomie anstelle einer Deletion verursacht werden. Unter diesen Umständen kann nicht erwartet werden, dass ein Mikrodeletions-Screening alle tatsächlichen Fälle des Prader-Willi-Syndroms und des Angelman-Syndroms aufdeckt.

Das Prader-Willi-Syndrom ist gekennzeichnet durch Hypotonie, schlechte Saugreflexe und Fütterungsschwierigkeiten im frühen Säuglingsalter, gefolgt von Hyperphagie und Adipositas ab dem zweiten Lebensjahr. Die mentale Retardierung ist relativ mild, aber neben der übermäßigen Nahrungsaufnahme treten verschiedene andere Verhaltensstörungen auf.

Die Merkmale des Angelman-Syndroms sind weniger ausgeprägt. Die klinischen Symptome, die bei der Geburt in der Regel nicht offensichtlich sind, beginnen sich im Alter von 12 Monaten zu entwickeln. Sie umfassen Verzögerungen in der psychomotorischen Aktivität und der Sprachentwicklung. Die mittlere geistige Retardierung des Patienten wird von progressiv ausgeprägten Verhaltensstörungen begleitet.

5p15 CRI-DU-CHAT-SYNDROM

Das CRI-DU-CHAT-Syndrom ist ein älteres, zytogenetisch definiertes Syndrom (auch Lejeune-Syndrom oder 5p-Syndrom genannt), da umfangreichere Deletionen bereits in der Ära der traditionellen Zytogenetik mit Hilfe von Lichtmikroskopen nachgewiesen werden konnten.

Der Name „cri-du-chat“ (Katzenschrei) stammt von dem klinischen Leitsymptom, das dieses Syndrom in der Zeit des frühen Säuglingsalters kennzeichnet. In Kombination mit einer charakteristischen Gesichtsdysmorphie ist dieses Symptom ein Unterscheidungsmerkmal dieses Syndroms im Vergleich zu anderen Störungen, die mit Wachstumsverzögerungen, psychomotorischer Retardierung, Mikrozephalie und Hypotonie einhergehen. Das Ausmaß der tatsächlichen Deletion korreliert mit der Schwere der Behinderung des Patienten.

4p16 WOLF-HIRSCHHORN-SYNDROM

Das Wolf-Hirschhorn-Syndrom (auch 4p-Syndrom genannt) gehört zur gleichen Gruppe von Syndromen, die durch die traditionelle Zytogenetik identifiziert werden. Der Schweregrad der klinischen Symptome korreliert mit dem tatsächlichen Umfang der Deletion. Ähnlich wie das Cri-du-Chat-Syndrom geht dieses Syndrom mit einer charakteristischen Gesichtsdysmorphie einher, kombiniert mit Mikrozephalie, Hypertelorismus, hervorstehenden Augen und einem kurzen Philtrum. Die schwere Wachstums- und psychomotorische Retardierung wird von anderen schwerwiegenden Symptomen begleitet, wie Hypotonie, epileptischen Anfällen und angeborenen Entwicklungsstörungen der inneren Organe (insbesondere Herz- und Nierenfehler).