Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Amphetamin bei gesunden Erwachsenen nach Verabreichung von SHP465 Mixed Amphetamine Salts Extended-Release Capsules

Studiendesign und Behandlung

Diese offene, randomisierte, dreifache Crossover-Studie der Phase I an gesunden Erwachsenen (im Alter von 18-55 Jahren) wurde vom 27. Dezember 2004 bis 26. Januar 2005 durchgeführt. Das Studienprotokoll und die Einverständniserklärung wurden vom Covance Clinical Research Unit Institutional Review Board (Madison, WI, USA) genehmigt. Das Studienprotokoll wurde in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der 18. Weltärzteversammlung und den Änderungen der 29., 35., 41. und 48. Weltärzteversammlung sowie der International Conference on Harmonization Good Clinical Practices durchgeführt.

Die Studie bestand aus Screening, Baseline und drei Einzeldosis-Behandlungsperioden; jede Einzeldosis-Behandlungsperiode wurde durch eine ≥ 7-tägige Auswaschphase getrennt (Abb. 1). Beim Screening, das innerhalb von 28 Tagen nach dem Check-in für den ersten Behandlungszeitraum stattfand, erhielten die potenziellen Teilnehmer schriftliche Informationen und eine Erläuterung der Studie. Alle Teilnehmer mussten nach Erhalt dieser Informationen ihr Einverständnis geben; vor Erteilung des Einverständnisses wurden keine Studienverfahren durchgeführt.

Die Screening-Verfahren umfassten die Beurteilung der Eignung der Teilnehmer anhand der Einschluss-/Ausschlusskriterien, die Erfassung der demografischen Daten, der medizinischen und medikamentösen Vorgeschichte sowie der körperlichen Untersuchung; Erfassung der Vitalparameter (nachdem die Teilnehmer 5 Minuten lang gesessen und geruht hatten) und eines 12-Kanal-Elektrokardiogramms (nach 5 Minuten Ruhe); Labortests (Hämatologie, Serumbiochemie, Urinanalyse); ein Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter; und ein Urintest auf Alkohol und Drogenmissbrauch.

Nach dem Screening wurden die in Frage kommenden Teilnehmer anhand eines Randomisierungsschemas mit zwei 3 × 3 lateinischen Quadraten für jede Behandlungsbedingung randomisiert (Abb. 1). Die Studienteilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip in sechs Gruppen eingeteilt (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB und CBA), wobei A die nüchterne Bedingung, B die gefütterte Bedingung und C die berieselte Bedingung war. In jeder Sequenz waren zwei oder drei Teilnehmer enthalten. In der Fastenbedingung wurden 50 mg SHP465 MAS als intakte Kapsel nach einer Fastenzeit von ≥ 10 Stunden verabreicht (Referenzbehandlung). In der gefütterten Bedingung wurden 50 mg SHP465 MAS als intakte Kapsel 30 Minuten nach Beginn einer fettreichen Standardmahlzeit (ca. 800-1000 Kalorien, wobei ca. 50 % der Kalorien aus Fett stammen) verabreicht. In der gestreuten Variante wurden 50 mg SHP465 MAS nach einer Fastenzeit von ≥ 10 Stunden verabreicht, wobei der Inhalt der Kapsel unmittelbar nach dem Streuen auf einen Esslöffel Apfelmus eingenommen wurde. Unter jeder Bedingung sollte den Teilnehmern SHP465 MAS um ca. 8:00 Uhr morgens mit 8 Unzen Wasser verabreicht werden. Im Anschluss an die Behandlung mussten alle Teilnehmer 4 Stunden lang fasten und bekamen dann eine Mahlzeit. Die Teilnehmer durften während des Zeitraums nach der Dosis ein Nickerchen machen, mit Ausnahme der ersten 4 Stunden nach der Dosis, und wurden nicht an der Teilnahme an organisierten Aktivitäten gehindert. Eine Steigerung des Aktivitätsniveaus über das übliche Maß hinaus vor und während der 60 Stunden nach der Verabreichung der Dosis war jedoch verboten. Außerdem durften die Teilnehmer 48 Stunden vor dem ersten Besuch bis 60 Stunden nach der Verabreichung keine alkohol-, koffein-, xanthin- oder ascorbinsäurehaltigen Nahrungsmittel oder Getränke zu sich nehmen.

Am Morgen vor dem geplanten Behandlungszeitraum wurden die in Frage kommenden Teilnehmer in die Klinik eingeliefert, und es wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: Bestätigung der Eignung anhand der Einschluss-/Ausschlusskriterien, körperliche Untersuchung, Bestimmung der Vitalparameter (nach 5 Minuten Ruhe) und eines 12-Kanal-Elektrokardiogramms (um 10:00 Uhr, 12:00 Uhr und 16:00 Uhr nach 5 Minuten Ruhe), klinische Labortests, ein Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, ein Urinscreening auf Alkohol und Drogenmissbrauch sowie eine Bewertung der Begleitmedikation und der unerwünschten Ereignisse (AEs). Die Teilnehmer blieben bis zum Abschluss der Blutentnahme 60 Stunden nach der Dosis in der Klinik. Alle Teilnehmer erhielten 30 ± 5 Tage nach der letzten Exposition gegenüber dem Studienmedikament einen telefonischen Nachuntersuchungsanruf, um unerwünschte Ereignisse zu beurteilen.

Teilnehmer

Insgesamt 16 gesunde erwachsene Männer und Frauen (im Alter von 18-55 Jahren) ohne klinisch bedeutsame abnorme Ergebnisse und mit einem Body-Mass-Index zwischen 20 und 29 kg/m2 kamen für die Teilnahme an der Studie in Frage. Frauen mussten postmenopausal oder chirurgisch steril sein oder einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, bevor sie in die Studie eintraten, und sie mussten für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments akzeptable Verhütungsmethoden anwenden oder sich damit einverstanden erklären, diese anzuwenden.

Individuen wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie an einer aktuellen oder wiederkehrenden Krankheit litten, die die Wirkung, Absorption oder Disposition von SHP465 MAS beeinträchtigen könnte, oder wenn sie eine aktuelle Erkrankung oder eine medizinische Vorgeschichte hatten, die eine Behandlung erfordern, die Wahrscheinlichkeit des Studienabschlusses verringern, die Gültigkeit der Studienergebnisse beeinträchtigen oder ein unangemessenes Risiko durch das Studienmedikament oder die Verfahren darstellen oder die Sicherheit des Teilnehmers gefährden könnte. Ein unkontrollierter Bluthochdruck in der Vorgeschichte, ein systolischer Blutdruck (SBP) > 139 mmHg oder ein diastolischer Blutdruck (DBP) > 89 mmHg oder eine bekannte oder vermutete strukturelle Herzanomalie waren ebenfalls Ausschlusskriterien. Weitere Ausschlusskriterien waren eine Vorgeschichte von Alkohol- oder sonstigem Substanzmissbrauch oder ein positiver Urintest auf Drogenmissbrauch; die Verwendung von nikotinhaltigen Produkten in jeglicher Form; die Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn, von rezeptfreien Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn, von bekannten enzymverändernden Mitteln innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn (oder während der Studie), die die Pharmakokinetik von SHP465 MAS verändern könnten, oder von Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme in die Studie; eine bekannte oder vermutete Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Amphetaminen oder verwandten Arzneimitteln; und eine bekannte oder vermutete Allergie gegen Äpfel, Apfelmus oder andere Lebensmittel, die in der fettreichen Mahlzeit enthalten sind.

Endpunkte

Pharmakokinetik

Blutproben für die Bestimmung der Plasma-Amphetamin-Konzentrationen wurden 30 Minuten vor der Einnahme (Stunde 0), in stündlichen Abständen bis zu 10 Stunden nach der Einnahme und 12, 14, 16, 24, 36, 48 und 60 Stunden nach der Einnahme entnommen. Zu den bewerteten pharmakokinetischen Parametern gehörten die maximale Plasmakonzentration (Cmax), die Zeit bis zur Cmax (tmax), die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum letzten gemessenen Zeitpunkt (AUC0-last) und vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUC0-inf), die terminale Halbwertszeit (t½) und die Geschwindigkeitskonstante der Terminalphase (λz). Zur Berechnung der Fläche unter der Kurve wurde die lineare Trapezregel verwendet. Die pharmakokinetischen Parameter wurden mit nicht-kompartimentellen Techniken unter Verwendung von WinNonlin® Professional, Version 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, USA) berechnet.

Bioanalytische Methoden

Validierte Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie wurde zur Bewertung der d- und l-Amphetaminspiegel verwendet. Die Plasmakonzentrationen wurden anhand einer Acht-Punkte-Standardkurve (0,5-75 ng/ml) berechnet. Die Präzision des Tests reichte von 0,8 bis 6,2 % für d-Amphetamin und von 1,1 bis 4,6 % für l-Amphetamin. Die Genauigkeit des Tests reichte von 90,8 bis 108,1 % für d-Amphetamin und von 91,3 bis 107,3 % für l-Amphetamin. Plasmaproben < 0,5 oder > 75 ng/mL wurden als unter der unteren bzw. über der oberen Bestimmungsgrenze liegend betrachtet. Die Proben wurden gleichzeitig mit Kalibrierungsstandards und Qualitätskontrollproben untersucht, die in einem 0,5-mL-Aliquot von Ethylendiamintetraessigsäure-Humanplasma hergestellt wurden.

Die Proben wurden zusammen mit einem deuterierten, racemischen, internen Amphetamin-Standard durch Flüssig-Flüssig-Extraktion in Hexan extrahiert, gefolgt von einer Rückextraktion in Säure; Natrium-Ethylendiamintetraessigsäure wurde als Antikoagulans verwendet. Nach der Rückalkalisierung wurden die Analyten mit Benzoylchlorid derivatisiert, und die Benzoylderivate von Amphetamin wurden in Hexan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, in der mobilen Phase rekonstituiert und auf eine chirale Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographiesäule (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm mit einem Guard aus Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm) injiziert. Nach der Trennung der Analyten wurde Ammoniumformiat als Nachsäulenzusatz zugegeben, um die Ionisierung der Analyten zu verbessern. Alle Verbindungen wurden durch den Betrieb des Systems im Mehrfachreaktionsüberwachungsmodus nachgewiesen. Die überwachten Übergänge waren m/z 240 → 91 für Amphetamin und m/z 246 → 93 für das deuterierte Amphetamin. Für die Datenerfassung wurde die Software Micromass MassLynx™, Version 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, USA) verwendet.

Sicherheit und Verträglichkeit

Zu den Sicherheits- und Verträglichkeitsmessungen gehörten Bewertungen von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) und Vitalzeichen. Die Vitalparameter (einschließlich Puls, SBP und DBP) wurden erhoben, nachdem die Teilnehmer 5 Minuten lang gesessen hatten, und zwar 30 Minuten vor der Verabreichung (Stunde 0) sowie 2, 4, 8, 12, 24 und 60 Stunden nach der Verabreichung. Zwölf-Kanal-Elektrokardiogramme wurden nach 5 Minuten Ruhe zur Stunde 0 und 2, 4, 8, 12, 24 und 60 Stunden nach der Dosis erhoben. Das Auftreten von Nebenwirkungen und die Einnahme von Begleitmedikamenten wurden während des gesamten Behandlungszeitraums aufgezeichnet.

Daten und statistische Analysen

Eine formale Berechnung der Stichprobengröße wurde für diese Studie nicht durchgeführt, da zum Zeitpunkt der Durchführung der Studie nur begrenzte Daten für eine Schätzung zur Verfügung standen. Die pharmakokinetischen Analysen wurden in der pharmakokinetischen Population durchgeführt, die als alle Teilnehmer definiert wurde, die eine oder mehrere Dosen von SHP465 MAS erhielten und auswertbare Konzentrations-Zeit-Profile für d- oder l-Amphetamin aufwiesen. Die pharmakokinetischen Parameter werden deskriptiv dargestellt und wurden mit Hilfe der Varianzanalyse analysiert, wobei die Sequenz, der Zeitraum und die Behandlung als feste Effekte und die Teilnehmer innerhalb einer Sequenz als zufällige Effekte berücksichtigt wurden; natürliche Logarithmentransformationen wurden zur Bewertung von Cmax, AUC0-inf und AUC0-last verwendet. Exponierte Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LSM) für jede Behandlung wurden für Cmax, AUC0-inf und AUC0-last ermittelt, und die Verhältnisse der exponierten LSM mit 90 %-Konfidenzintervallen für jede Testbedingung (gefüttert und gesprenkelt) im Vergleich zur Referenzbedingung (nüchtern) wurden berechnet. Wenn die 90%-Konfidenzintervalle für das LSM-Verhältnis in den Bereich von 80-125% fielen, wurde davon ausgegangen, dass der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit oder das Aufstreuen des Kapselinhalts auf Apfelmus keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von SHP465 MAS im Vergleich zum nüchternen Zustand hat. Statistische Analysen wurden mit SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt.

Die Endpunkte der Sicherheit und Verträglichkeit wurden in der Sicherheitspopulation bewertet, die als alle Teilnehmer definiert ist, die während der Studie eine oder mehrere Dosen von SHP465 MAS erhalten haben. Die Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit werden anhand von deskriptiven Statistiken dargestellt.